肺原發性移植物失功的研究進展

蘇昆松，梁朝陽

（中日友好醫院 胸外科，北京 100029）

肺原發性移植物失功的研究進展

蘇昆松，梁朝陽★

（中日友好醫院 胸外科，北京 100029）

2005年，國際心肺移植協會發表了關于原發性移植物失功的標準定義，促進了發生于肺移植術后72h內的急性肺損傷的相關學術交流。原發性移植物失功一直具有較高的發生率和致死率。本文重點關注原發性移植物失功的研究進展，并對預防和治療展開設想。原發性移植物失功是肺移植術后早期發生率及致死率均較高的并發癥[1，2]，我們將對原發性移植物失功的流行病學、病生理學、危險因素、預防及治療策略進行綜述。

1 定義

原發性移植物失功，是肺移植術后72h內發生的急性肺損傷，被定義為異體移植物的低氧血癥和肺泡浸潤。2005年，國際心肺移植協會對原發性移植物失功進行了標準定義，并統一了臨床綜合征的分級標準。原發性移植物失功的分級是基于PaO2/FiO2（P/F）和異體移植物影像學上的肺泡浸潤、肺水腫表現。在確診原發性移植物失功之前仍需除外其他可能干擾的因素，包括急性排斥反應、肺靜脈阻塞、心源性肺水腫以及肺炎。原發性移植物失功的嚴重程度在術后72h內需要每天重新評估。3級原發性移植物失功是指在ECMO條件下或者FiO2＞0.5條件下P/F＜200，并且影像學上有滲出表現[2]。

肺術后再灌注任何時間發生的3級原發性移植物失功相比低分級的原發性移植物失功在肺損傷的血清標記物具有更大的變動并且具有較高的致死率[1]。然而，即便在3級原發性移植物失功的患者中，肺水腫持續時間以及致死率在不同人群之間的差異也很大，這也暗示不同亞型之間肺損傷程度的差異性[3]。去年，國際心肺移植協會著手重新定義原發性移植物失功；因此，將來的新標準必須瞄準以下幾個問題：原發性移植物失功的開始時間和進展情況；不同FiO2條件下PaO2/FiO2測量的精確性；單肺和雙肺移植；肺纖維化患者分級的差異性。

2 流行病學和臨床結果

有報道顯示[1，4～7]，3級原發性移植物失功術后總體發生率為7.9%，而3級原發性移植物失功在術后3d內的發生率接近于30%。這種差異性可能歸結于不同學術中心和危險因素分布的差異性。

原發性移植物失功與肺移植術后早期和晚期死亡率息息相關。 研究發現[1，4，6，7]，無論何時出現的 3 級原發性移植物失功相比于較低分級的原發性移植物失功，住院時間更長、機械通氣時間更長、90d內死亡率更高。肺移植術后48h或72h內發生的3級原發性移植物失功使患者90d內死亡的風險提高了18%。另外，細支氣管阻塞綜合征是一種慢性異體移植物失功的表現方式，所有的原發性移植物失功患者發生細支氣管阻塞綜合征的風險較高。

3 病生理學

原發性移植物失功是由多種因素共同作用的結果，包括供體腦死亡后激發的多種有害機制、機械通氣、取肺、儲存以及缺血再灌注。缺血再灌注是在一段時間缺血造成大量底物積累后的急性炎癥。最近的研究[8]主要集中在固有免疫活動、上皮細胞損傷、內皮細胞失功以及細胞因子釋放的相互作用。

3.1 固有免疫活動

固有免疫途徑的調節，包括toll樣受體（TLR）以及核苷酸結合低聚體類似受體炎性體信號，已經在缺血再灌注的動物模型體內以及原發性移植物失功的患者得到了證實[9]。動物模型實驗證實缺血再灌注的發生主要在2個不同的時期，并且存在雙峰效應，早期是由供體巨噬細胞和淋巴細胞介導的固有免疫系統所誘導，后期是由受體單核細胞、T輔助細胞和中性粒細胞所誘導。

最近，一系列的固有免疫細胞、固有淋巴細胞在炎癥調節、屏障保護、修補以及宿主防御中所起的作用逐漸被認知。研究發現[10]，盡管固有淋巴細胞具有淋巴細胞形態，它們缺少抗原受體并且可以根據細胞因子表達和功能進行分類。2類固有淋巴細胞能夠產生2型T輔助細胞相關因子并且在人體的血液和肺中能夠孤立存在，提示具備交換能力。在動物模型實驗中，2類固有淋巴細胞在維持氣道上皮完整性以及在氣道重構過程中起到了重要作用。移植受體支氣管肺泡灌洗液中2類固有免疫細胞的存在使得我們在固有免疫細胞作用和原發性移植物失功的其他固有免疫細胞的探索上充滿希望。

3.2 上皮細胞損傷

大量上皮細胞損傷的標記物已經在大量的動物和人體研究中被證實和原發性移植物相關，包括糖基化終末產物受體（RAGE）、V型膠原蛋白以及血漿clara細胞分泌蛋白。由于多數移植供體存在創傷性腦損傷，創傷性腦損傷在上皮細胞損傷以及缺血再灌注中所起的作用越來越受到關注。有研究發現[11]，創傷性腦損傷后壞死神經云釋放的高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是一種高度危險的相關分子，正如缺血性再灌注后的肺泡巨噬細胞。HMGB1連接到TLR和RAGE，導致細胞因子釋放和組織損傷。動物模型實驗證實了HMGB1致使RAGE激活可能通過上皮細胞核轉錄因子 （NF-kB）的激活和殺傷性T細胞產生IL-17對缺血再灌注進行作用。有學者發現[11，12]，腦死亡供體HMGB1的上升水平跟移植前后的低PaO2/FiO2相關。阻斷RAGE和減少上皮細胞損傷的治療策略需要在接受創傷性腦損傷后腦死亡的供體肺的受體中進行探索。

3.3 內皮細胞失功

缺血過程中血流的變化致使鉀離子內流通道關閉和隨后的內皮細胞去極化。這種去極化導致活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）的產生，增加了中性粒細胞的黏附分子、減少外溢，同時激活了NF-kB和其他轉錄因子[13]。隨后的灌注導致內皮細胞的超極化以及正如缺氧的一系列瀑布效應，導致了遠期的氧化損害。將來針對改善內皮細胞和減少原發性移植物失功的治療靶點可能包括確保體外肺灌注、鉀離子通道協同劑的使用以及活性氧產物的抑制。

除誘導氧化損傷以外，血流的缺失破壞了內皮細胞屏障并且導致血管重塑。鞘氨醇激酶-1（S1P）控制著內皮細胞緊密連接結構并且抑制趨化作用。動物實驗[14]已經證實，再灌注之前如果增補S1P能夠減少炎癥因子的產生和改善氧合。

3.4 趨化作用和細胞因子

在大多數較為統一的器官模型中，再灌注損傷被證實為大量促炎因子的釋放以及受體免疫細胞遷移過程中產生的化學因子，包括 IL-1、IL-6、IL-8、IL-11、干擾素 γ 和TNF[15]。這些發現已經在人體肺的觀察研究正得到了證實并且將來可能被用為治療靶點。

4 臨床危險因素

4.1 供體相關臨床危險因素

供體相關因素包括年齡、美非種族、女性和吸煙史。吸煙史被提出來能夠增加氧化損傷和再灌注損傷[16]。有學者發現[17]，吸煙＞400支年的供體相比＜400支年的供體，供體肺更不適合移植、肺水腫的發生率以及IL-8的水平都較高，并且肺泡清除率更低，表明了吸煙因素是劑量相關效應。由于不同的研究采用不同的吸煙分組方式，供體吸煙對原發性移植物失功的影響很難確定，而且吸煙狀態的采集是通過其他人。最新的一項研究表明[18]，盡管供體吸煙會帶來更差的受體結果，但這樣的病例接受同種異體移植后，其生存率仍然比未行移植的高。

供體獲得性因素包括延長通氣時間、誤吸史、創傷，這些因素雖然沒有在研究中獲得證實為原發性移植物失功的危險因素，但卻是潛在的危險因素。我們需要在標準供體管理上努力，從而使供體-受體配對達到最優化。

4.2 受體相關危險因素

原發性移植物失功危險因素包括∶肥胖、肺動脈高壓、特發性肺間質纖維化以及結節病。在進行多因素分析之后發現，肥胖和受體的高體重指數是原發性移植物失功的獨立預測因子。調節脂肪組織以及具有炎癥屬性的高水平血清瘦素會增加原發性移植物失功的風險以及增加致死率。這項研究證實了之前的研究所提到的觀點——肥胖會增加急性肺損傷的風險。盡管脂肪過多被證實和原發性移植物失功相關，但目前并知道如何更好地評估身體組成，因為有最新的一項研究[19]表明，以BMI作為評估脂肪多少的指標是不準確的。

4.3 圍手術期危險因素

手術相關的原發性移植物失功危險因素包括：單肺移植、延長缺血時間、心肺分流術的應用、輸血量＞1L、Euro-Collins貯存方法以及再灌注 FiO2＞0.4。 研究表明[20]，超大的同種異體移植物能夠減少3級原發性移植物失功的風險，并且能提高雙肺移植受體的生存率，尤其是沒有慢阻肺病史的受體。

不同移植中心的手術方式差異導致很難擁有統一的術中危險因素。疾病嚴重程度的不同以及移植適應證的差異致使術中危險因素的研究更為復雜化。將來的研究要探索心肺分流術按計劃實施和急診下實施的差異性，要評估再灌注時低PaO2對原發性移植物失功的影響，要探索手術因素增加原發性移植物失功風險的機制。

5 預防和治療

盡管觀察性研究實驗已經表明吸入性一氧化氮能夠改善臨床效果，但是隨機對照實驗[21]卻并沒有證實iNO在原發性移植物失功所起到的作用。人可溶性I型補體受體、纖維蛋白溶酶原活化因子拮抗劑和外源性肺泡表面活性分子已經被證實對原發性移植物失功產生有利作用，包括肺泡氣-動脈血氧分壓差[22]。

原發性移植物失功的治療仍然很大程度上依賴或者受急性呼吸窘迫綜合征的治療策略的影響。盡管多數中心采用低通氣量和低潮氣量，但一般是基于受體的身體特點而不是依據供體的身體特點。盡管iNO對于原發性移植物失功的作用并沒有被證實，但可能對于移植后發生移植物失功以及移植后發生頑固性低氧的患者可能會有效果[23]。

靜脈-動脈ECMO在很多文獻中被報道用于移植術后發生低氧血癥和血流動力學不穩定的患者。由于心肺分流術和原發性移植物失功之間的關系，許多學者也在評估術中用靜脈-動脈ECMO代替心肺分流術的效果。靜脈-動脈ECMO的使用減少了機械通氣時間和ICU/住院時間，并且降低了輸血的比例，但是90d內的死亡率卻沒有區別。隨著ECMO技術的發展，包括高質量膜和涂層電路的進展，靜脈-靜脈ECMO越來越多被使用，并且被證實相比靜脈-動脈ECMO具有相同的移植效果和生存率。部分學者正在評估體外生命支持如靜脈-靜脈、靜脈-動脈和動脈-靜脈ECMO可以作為肺移植的“橋梁”。將來需要更多的研究來探索如何判定最佳受體；建立標準化管理策略以及了解體外生命支持對于原發性移植物失功的影響[24]。

6 展望

體外肺灌注技術已經讓許多商業設備出現，各種分類包括泵分類、流量分類、移動性分類、灌注液分類以及是否內通氣。體外肺灌注能夠增加肺使用率、降低原發性移植物失功的發生率以及同標準供體肺相比具有相同的30d、1年及3年生存率[25]。還有少數病例[26]已經證實同標準供體肺相比，利用體外肺灌注技術能夠使得患者術后1年急性排斥反應和急性呼吸道感染的發生率相同。這項技術已經使得腦死亡供體和心臟停跳供體移植效果相同[27]。手提式肺灌注設備已經被用來減少缺血時間。盡管手提式肺灌注設備是充滿希望的，但隨機對照實驗的結果仍然不清楚。體外肺灌注技術將會很好地擴大供體的選擇范圍并且能夠提高器官質量、降低原發性移植物失功的發生率。將來需要多中心前瞻研究以原發性移植物失功作為終點來研究這項技術。

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R3

A

1001-0025（2017）04-0251-04

doi；10.3969/j.issn.1001-0025.2017.04.016

* 本文通訊作者。

蘇昆松（1988-），男，住院醫師，醫學博士。

2017-04-27

2017-05-25