帕金森病相關(guān)的呼吸功能異常研究進(jìn)展

李丹葉，林江濤

（國(guó)家呼吸疾病臨床研究中心；中日友好醫(yī)院呼吸中心 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科一部，北京 100029）

帕金森病相關(guān)的呼吸功能異常研究進(jìn)展

李丹葉，林江濤★

（國(guó)家呼吸疾病臨床研究中心；中日友好醫(yī)院呼吸中心 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科一部，北京 100029）

帕金森病（parkinson disease，PD）是臨床上較為多見的神經(jīng)系統(tǒng)病變，多發(fā)于老齡人群。隨著醫(yī)療技術(shù)的改進(jìn)，帕金森患者的生存期已得到延長(zhǎng)，但肺部并發(fā)癥仍然是該病最常見的死亡原因。PD的運(yùn)動(dòng)癥狀如震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直等是主要的臨床表現(xiàn)，而患者的呼吸損害卻很少能被注意到，直到出現(xiàn)呼吸道并發(fā)癥[1]。PD合并的呼吸功能異常主要包括阻塞性通氣功能障礙、限制性通氣功能障礙、咳嗽反射減弱引起的氣道保護(hù)能力減弱，本文將從以上3個(gè)方面及其相關(guān)治療進(jìn)行闡述。

1 阻塞性通氣功能障礙

目前認(rèn)為，PD引起的氣道阻塞主要為上氣道阻塞（upper airway obstruction，UAO）。 PD 合并 UAO 的原因主要包括：（1）黑質(zhì)紋狀體多巴胺能功能障礙，導(dǎo)致復(fù)雜的聲帶肌肉功能障礙，引起雙側(cè)聲帶麻痹，喉痙攣和上喉肌的肌張力障礙。（2）自主神經(jīng)功能紊亂，引起上氣道肌肉張力、運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)、收縮無(wú)力等[1，2]。臨床上以喘鳴為主要特點(diǎn)，有2種典型的阻塞模式。A模式在流量-容積環(huán)上表現(xiàn)為類似于震顫的頻率，這種模式是由于聲帶和聲門上結(jié)構(gòu)的振動(dòng)，而不是由通常狀況下膈肌的振動(dòng)引造成。B模式表現(xiàn)為氣流的不規(guī)則和突然改變，可出現(xiàn)間歇性的氣流中斷。這一類型可能與UAO和呼吸泵功能控制不良均有關(guān)。有研究對(duì)21例PD患者的肺功能分析發(fā)現(xiàn)，有1/3患者符合UAO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但其中只有4例存在呼吸道癥狀[3]。氣道阻塞相對(duì)缺乏臨床癥狀，且更多地存在于晚期、活動(dòng)明顯受限的PD患者，由此造成了對(duì)UAO的認(rèn)識(shí)不足[1，4]。

2 限制性通氣功能障礙

PD導(dǎo)致限制性通氣功能障礙的原因仍不十分明確。目前認(rèn)為帕金森患者由于胸壁肌肉的運(yùn)動(dòng)遲緩和共同收縮，可導(dǎo)致胸壁順應(yīng)性的增加[5]。但肋間肌和斜角肌的震顫可降低呼吸肌運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)性[6]。此外，重復(fù)的肌肉收縮可導(dǎo)致PD患者的呼吸肌疲勞[7]，從而導(dǎo)致呼吸無(wú)力，類似于神經(jīng)肌肉疾病。長(zhǎng)期患該病者的體位及關(guān)節(jié)活動(dòng)受限也可機(jī)械性地造成通氣受限。以上原因共同導(dǎo)致了限制性通氣功能障礙的發(fā)生。限制性通氣可導(dǎo)致肺膨脹不良，可能導(dǎo)致肺不張，這也是肺部感染的易患因素之一[8]。研究顯示，即使在早期帕金森患者中，也同樣存在肺限制性通氣障礙，因此建議在PD中進(jìn)行常規(guī)肺功能評(píng)估，無(wú)論疾病嚴(yán)重程度如何[9]。

3 PD患者的肺功能參數(shù)

研究者對(duì)53例無(wú)心肺異常癥狀的特發(fā)性PD患者進(jìn)行肺功能的詳細(xì)評(píng)估，其中包括Hoehn-Yahr分級(jí)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者，證實(shí)患者存在顯著的限制性通氣功能障礙。PD患者與對(duì)照組相比，VC、FVC明顯降低。且每分鐘最大通氣量（MVV）均有明顯降低，另外，患者的最大呼氣壓（maximum expiratory pressure，MEP） 和最大吸氣壓（maximum inspiratory pressure，MIP）也有明顯下降，表明 PD 患者的呼吸機(jī)收縮力降低。與男性相比，女性受到的影響更為嚴(yán)重。患者還表現(xiàn)為FEV1下降、呼氣峰流速（peak expiratory flow，PEF）降低，但 FEV1/FVC無(wú)顯著性差異，說(shuō)明PD患者無(wú)明顯小氣道通氣功能障礙，與前面所述PD患者以上氣道梗阻為主相一致[9]。另外患者對(duì)高碳酸血癥的通氣反應(yīng)亦較對(duì)照組降低，通氣反應(yīng)的減弱與呼吸肌力減退無(wú)明顯相關(guān)性，疾病嚴(yán)重程度與呼吸功能亦不存在明顯相關(guān)性[10]。然而因晚期患者活動(dòng)受限，無(wú)法配合肺功能檢查，該研究中并沒有包括晚期PD患者，可能造成結(jié)果的偏倚。

研究顯示，PD患者的流量容積曲線可呈現(xiàn)3種異常改變。Hampson等人發(fā)現(xiàn)約3%的患者的流量容積曲線呈“鋸齒”狀，較既往研究29%～67% 的比例有明顯下降，該這種模式歸因于上呼吸道阻塞；19%的患者表現(xiàn)為“低PEFR，可重復(fù)”曲線，曲線表現(xiàn)為圓形峰值，但曲線形態(tài)始終可重復(fù)，如同在神經(jīng)肌肉缺乏患者中所見；34%的患者表現(xiàn)為“低PEFR，不可重復(fù)”，呼氣時(shí)曲線緩慢上升到峰值流量，呈圓形峰值和重復(fù)的不一致性，表明測(cè)試操作難度大，患者不能配合[11]。

4 多巴胺對(duì)PD患者肺功能的影響

UAO的最主要癥狀，喘鳴是可以為多巴胺能藥物所改善的[1，12]。然而由于對(duì)PD肺功能改變的關(guān)注不足，許多患者于震顫、肌僵直，運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀改善后即停藥或藥物減量，調(diào)查亦顯示許多患者在出現(xiàn)肺部并發(fā)癥加重前均有多巴胺能藥物停藥或減藥的病史。通過(guò)對(duì)肺功能的檢查顯示，患者在停止左旋多巴治療后較服藥時(shí)UAO的患病率要明顯增高[13，14]。 因此，這種“無(wú)癥狀”的異常，需要在臨床上被給予更多的重視。盡管患者無(wú)癥狀，臨床醫(yī)生也應(yīng)注意亞臨床UAO的存在。即使在晚期帕金森患者，臨床醫(yī)生也應(yīng)該嘗試各種操作或手術(shù)來(lái)保證多巴胺類藥物的繼續(xù)服用。近年來(lái)已有通過(guò)干粉吸入器（cyclops）吸入高劑量左旋多巴的臨床前報(bào)道，其目的是提供一種快速而高效的、可吸入的藥物治療方法[15，16]。

研究認(rèn)為抗帕金森藥物可緩解部分PD患者的通氣功能障礙[9，12，17]。 Monteiro 等人通過(guò) Meta 分析認(rèn)為，使用左旋多巴治療后，PD患者的FVC、PEF均有明顯提高，F(xiàn)EV1有增高趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而FEV1/FVC無(wú)明顯改善[17]。在無(wú)UAO的PD患者中，左旋多巴可提高FEV1/FEV0.5、FEV1/PEF。研究證明，左旋多巴和多巴胺激動(dòng)劑可以改善UAO 患者的 PEF，特別在疾病的初期反應(yīng)較好[1，17，18]。 然而近期也有研究認(rèn)為，維持4周的左旋多巴治療并未能明顯改善Hoehn-Yahr 2期及以上PD患者的FEV1、FVC，以及FEV1/FVC值。由于研究排除了FEV1≤60%或FEV1/FVC比例＜75%的患者以及HY3期以上的PD患者，其結(jié)果并不能代表PD患者的總體肺功能情況[11]。另外Guedes等研究認(rèn)為，對(duì)于Hoehn-Yahr分級(jí)2～3級(jí)的PD患者，持續(xù)30d的左旋多巴治療未能改善PD患者的最大吸氣壓（MIP）和最大呼氣壓（MEP），但女性患者的 MEP 除外[19]，該項(xiàng)研究亦沒有反映疾病早期及晚期患者的治療效果和不良反應(yīng)等。

另一方面，抗PD藥物也可能造成限制性通氣功能障礙。已經(jīng)有報(bào)告表明所有麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑均可導(dǎo)致肺纖維化及胸膜炎[20]。臨床癥狀包括呼吸困難、胸膜炎性疼痛、干咳，在X線片上可表現(xiàn)為肺內(nèi)滲出影和胸腔積液。可出現(xiàn)血沉增快，胸腔積液可表現(xiàn)為以嗜酸性粒細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。這種不良反應(yīng)早期被認(rèn)為存在于2%～5%使用該藥物的患者中，隨著新的非麥角胺多巴胺激動(dòng)劑的應(yīng)用，該不良反應(yīng)發(fā)生率已經(jīng)明顯下降。停用相應(yīng)藥物后，這一不良反應(yīng)也可以被逆轉(zhuǎn)[21]。在晚期的PD患者中，左旋多巴治療的終止可能誘發(fā)急性呼吸道癥狀，包括喉部肌肉肌張力障礙引起的喘鳴。部分患者可出現(xiàn)氣短和焦慮，類似于驚恐發(fā)作的表現(xiàn)，在一定程度上可能是由于胸壁肌肉突然的強(qiáng)直性收縮迅速引發(fā)限制性通氣功能障礙所導(dǎo)致的[22]。這種撤藥反應(yīng)的治療策略通常是通過(guò)增加適當(dāng)?shù)乃幬镏丿B治療或適當(dāng)延長(zhǎng)左旋多巴的治療時(shí)間，以減少多巴胺的撤藥反應(yīng)[23]。

5 咳嗽敏感性降低

有效的氣道保護(hù)取決于多種行為，包括咳嗽和吞咽。單次或連續(xù)性的自發(fā)性咳嗽功能在患有PD和吞咽困難的人群中均有所降低[4]。在Michelle等人對(duì)20例輕中度PD患者進(jìn)行的辣椒素咳嗽敏感性試驗(yàn)顯示，大多數(shù)PD患者對(duì)辣椒素的咳嗽反射明顯減弱。且帕金森患者咳嗽敏感性的降低很大程度上與吞咽困難嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而并不太受到PD嚴(yán)重程度、年齡以及疾病病程時(shí)間長(zhǎng)短的影響。Ebihara等人研究顯示，在晚期帕金森患者，咳嗽的敏感性受到了明顯損害，而在各階段的PD患者中，咳嗽的運(yùn)動(dòng)成分均有明顯減退。咳嗽反射的減退可導(dǎo)致氣道保護(hù)能力下降，造成顯性或隱性的誤吸，可能為吸入性肺炎的重要發(fā)病機(jī)制之一[24，25]。目前暫沒有明確的數(shù)據(jù)表明PD患者的咳嗽敏感性是否可被多巴胺能藥物改善。進(jìn)一步可對(duì)帕金森患者咳嗽敏感性下降機(jī)理及治療方法進(jìn)行更深入研究。

6 肺康復(fù)訓(xùn)練

針對(duì)PD患者呼吸功能異常，除藥物治療以外，肺康復(fù)訓(xùn)練正得到逐步的重視。PD患者不太能夠有效地協(xié)調(diào)呼吸與運(yùn)動(dòng)，走路時(shí)可能多消耗10%的能量用于改變步態(tài)以及協(xié)調(diào)呼吸，可能導(dǎo)致許多患者的運(yùn)動(dòng)耐量降低及呼吸疲勞[26]。研究證實(shí)，接受肺康復(fù)訓(xùn)練的患者可實(shí)現(xiàn)肺通氣功能的改善，有利于提高運(yùn)動(dòng)能力并減少疲勞[27，28]。Saleem等人在早期特發(fā)性PD患者中進(jìn)行了20周的呼氣肌力量訓(xùn)練計(jì)劃（EMST），結(jié)果表明，患者的最大呼氣壓（maximum expiratory pressure，MEP）在訓(xùn)練的前4周增加了50%，在20周內(nèi)MEP最終比基線值改善了158%[28]。進(jìn)一步還需要研究有氧運(yùn)動(dòng)是否可減少肺部并發(fā)癥的發(fā)生。

雖然呼吸功能受損在帕金森患者中常見，在無(wú)呼吸道癥狀的患者中，無(wú)論是早期還是晚期患者，都可能已經(jīng)存在著呼吸功能的受損。但許多PD患者由于運(yùn)動(dòng)障礙，往往無(wú)法配合肺功能檢查。不到PD的最后階段，大多數(shù)PD患者不會(huì)表現(xiàn)出肺功能損害相應(yīng)的呼吸道癥狀，因而得不到相應(yīng)的重視，許多患者因運(yùn)動(dòng)癥狀得到有效控制而停用或減少使用抗帕金森藥物，而呼吸功能的控制情況并沒有得到明確，導(dǎo)致過(guò)早減少藥物用量，呼吸情況控制不佳。然而進(jìn)行性的呼吸功能受損可能是日常活動(dòng)能力喪失的主要原因。更重要的是，由此導(dǎo)致的肺部疾病仍是PD患者死亡的首要原因。早期發(fā)現(xiàn)這些異常并在用藥過(guò)程中更多地考慮患者的呼吸功能情況，同時(shí)重視肺康復(fù)訓(xùn)練，有利于防止肺部并發(fā)癥如上氣道梗阻、吸入性肺炎、肺不張、呼吸衰竭的發(fā)生，可能有助于降低PD患者的死亡率。然而抗帕金森治療及肺康復(fù)訓(xùn)練是否可有效防止肺部并發(fā)癥的發(fā)生、提高患者生活質(zhì)量、提高患者生存期，目前并不明確，將來(lái)可在這些方面開展進(jìn)一步的臨床研究。

[1]Tsai CC，Wu MN，Liou LM，et al.Levodopa reverse stridor and prevent subsequent endotracheal intubation in Parkinson disease patients with bilateral vocal cord palsy：A case report[J].Medicine （Baltimore），2016，95（50）：55-59.

[2]唐唯婷，劉春風(fēng).對(duì)合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的帕金森病患者認(rèn)知功能研究[D].蘇州：蘇州大學(xué)，2013.

[3]Vincken WG，Gauthier SG，Dollfuss RE，et al.Involvement of upper-airway muscles in extrapyramidal disorders.A cause of air flow limitation[J].N Engl J Med，1984，311（7）：438-442.

[4]Monteiro L，Souza-Machado A，Pinho P.Swallowing impairment and pulmonary dysfunction in Parkinson's disease：the silent threats[J].J Neurol Sci，2014，339（1-2）：149-152.

[5]Galvez-Jimenez N，Lang AE.Perioperative problems in Parkinson’s disease and their management：apomorphine with rectal domperidone[J].Can J Neurol Sci，1996，23（3）：198-203.

[6]S Yust-Katz，E Melamed，R Djaldetti.Respiratory distress：an unrecognized non-motorphe nomenon in patients with parkinsonism [J].JournalofNeuralTransmission，2012，119（1）：73.

[7]Wang Y，Shao WB，Gao L.Abnormal pulmonary function and respiratory muscle strength findings in chinese patients with Parkinson's disease and multiple system atrophy-comparison with normal elderly[J].PLoS One，2014，9（12）：116-123.

[8]Keyser K，Santens P，Bockstae A.The effect of levodopa on respiration and word intelligibility in people with advanced Parkinson's disease[J].Clinical Neurology and Neurosurgery，2007，109（6）：495-500.

[9]Pal PK，Sathyaprabha TN，Tuhina P.Pattern of subclinical pulmonary dysfunctions in Parkinson's disease and the effect of levodopa[J].Mov Disord，2007，22（3）：420-424.

[10]Seccombe LM，Giddings HL，Rogers PG.Abnormal ventilatory control in Parkinson's disease-further evidence for nonmotor dysfunction[J].Respir Physiol Neurobiol，2011，179（2-3）：300-304.

[11]Hampson NB，Kieburtz KD，LeWitt PA.Prospective evaluation of pulmonary function in Parkinson's disease patients with motor fluctuations[J].Int J Neurosci，2017，127 （3）：276-284.

[12]Tsai CC，Wu MN，Liou LM，et al.Levodopa reverse stridor and prevent subsequent endotracheal intubation in Parkinson disease patients with bilateral vocal cord palsy：A case report[J].Medicine（Baltimore），2016，95（50）：5559.

[13]于小惠.帕金森氏病合并肺部感染臨床漏診漏治分析[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2012，6（7）：28-29.

[14]Izquierdo-Alonso JL，Jimenez-Jimenez FJ，Cabrera-Valdivia F，et al.Airway dysfunction in patients with Parkinson’s disease[J].Lung，1994，172（1）：47-55.

[15]Luinstra M，Grasmeijer F，Hagedoorn P，et al.A levodopa dry powder inhaler for the treatment of Parkinson's disease patients in off periods[J].Eur J Pharm Biopharm，2015，97（Pt A）：22-29.

[16]Luinstra M，Rutgers AW，Dijkstra H.Can patients with Parkinson's disease use dry powder inhalers during off periods[J].PLoS One，2015，10（7）：e0132714.

[17]Monteiro L，Souza-Machado A，Valderramas A，et al.The effectoflevodopaon pulmonaryfunction in Parkinson's disease：A systematic review and meta-analysis[J].Clinical Therapeutics，2012，34（5）：1049-1055.

[18]Herer B，Arnulf I，Housset B.Effects of levodopa on pulmonary function in Parkinson’s disease[J].Chest，2001，119（2）：387-393.

[19]Guedes LU，Rodrigues JM，F(xiàn)ernandes AA，et al.Respiratory changes in Parkinson's disease may be unrelated to dopaminergicdysfunction [J].Arq Neuropsiquiatr，2012，70（11）：847-851.

[20]Manian P，Gauthier P，Jankovic J.Pleuropulmonary fibrosis after long-term treatment with the dopamine agonist pergolide for Parkinson disease[J].Ron Tintner JAMA Neurology，2005，62（8）：1290-1295.

[21]Shill H.Respiratory dysfunction in Parkinson’s disease[J].Current Clinical Neurology，2013，229-235.

[22]Corbin DO，Williams AC.Stridor during dystonic phases of Parkinson’s disease [J].J NeurolNeurosurg Psychiatry，1987，50（6）：821-822.

[23]Stacy M.Pharmacotherapy for advanced Parkinson’s disease[J].Pharmaco-therapy，2000，20（1 Pt 2）：8S-16.

[24]Michelle S，Alexandra E，Michael S，et al.Decreased cough sensitivity and aspiration in Parkinson disease[J].Chest，2014，146（5）：1294-1299.

[25]Ebihara S，SaitoH，Kanda A，etal.Impaired efficacy of cough in patients with Parkinson disease[J].Chest，2003，124（3）：1009-1015.

[26]Oguh O，Eisenstein A，Kwasny M，et al.Back to the basics：regular exercise matters in Parkinson's disease：results from the national parkinson foundation QII registry study[J].Parkinsonism Relat Disord，2014，20（11）：1221-1225.

[27]Reyes A1，Ziman M，Nosaka K.Respiratory muscle training forrespiratory deficitsin neurodegenerative disorders：a systematic review[J].Chest，2013，143（5）：1386-1394.

[28]Saleem AF1，Sapienza CM，Okun MS.Respiratory muscle strength training：treatment and response duration in a patient with early idiopathic Parkinson's disease[J].Neuro Rehabilitation，2005，20（4）：323-333.

R742.5；R563.9

A

1001-0025（2017）04-0245-03

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.04.014

* 本文通訊作者。

李丹葉（1985-），女，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。

2017-02-27

2017-05-15