1例未成年結(jié)核性胸膜炎患者使用喹諾酮類藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

淳于柳爽，王東曉，管希周，朱 曼，裴 斐，王偉蘭，湯智慧，蔡 樂（.解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京

100853；2.泰安市中心醫(yī)院藥學(xué)部，山東 泰安 271000；3.解放軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100853）

·臨床藥師園地·

1例未成年結(jié)核性胸膜炎患者使用喹諾酮類藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

淳于柳爽1,2，王東曉1，管希周3，朱 曼1，裴 斐1，王偉蘭1，湯智慧1，蔡 樂1（1.解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京

100853；2.泰安市中心醫(yī)院藥學(xué)部，山東 泰安 271000；3.解放軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100853）

1例16歲男性患者，入院診斷為結(jié)核性胸膜炎，既往服用異煙肼+利福平+吡嗪酰胺抗結(jié)核治療2個(gè)月，療效欠佳，入院后結(jié)核專科醫(yī)院會(huì)診給予異煙肼+利福噴丁+吡嗪酰胺+莫西沙星+阿米卡星抗結(jié)核治療。該患者未滿18歲，考慮到喹諾酮類藥物的關(guān)節(jié)軟骨損害，入院第8天，藥師建議停用莫西沙星，醫(yī)生采納。后患者仍感乏力明顯，體溫維持在37.2 ～37.3 ℃，結(jié)核專科醫(yī)院再次會(huì)診仍建議加用喹諾酮類藥物。藥師積極查閱相關(guān)文獻(xiàn)，解析喹諾酮類藥物的軟骨毒性、在抗結(jié)核治療中的地位及其在青少年患者中的用藥安全性。結(jié)合該患者個(gè)體特點(diǎn)，協(xié)同醫(yī)生分析其應(yīng)用喹諾酮類藥物的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，并詳細(xì)告知患者及其家長。入院第14天，患者家長簽署知情同意書后給予異煙肼+利福噴丁+吡嗪酰胺+莫西沙星+阿米卡星抗結(jié)核治療方案，入院第17天出院。藥師繼續(xù)隨訪5個(gè)月，患者堅(jiān)持規(guī)律服藥，無相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，目前繼續(xù)隨訪中。

喹諾酮類；莫西沙星；肺結(jié)核；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

氟喹諾酮類藥物因其組織濃度高、細(xì)胞穿透力強(qiáng)以及生物利用度高被廣泛應(yīng)用于各種細(xì)菌感染，而且具有半衰期長、口服吸收良好、耐受性好、抗菌譜廣等優(yōu)點(diǎn)。該藥可快速抑制細(xì)菌DNA的合成起到殺菌效果，主要作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，還包括DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，使其對細(xì)菌具有高選擇性和低不良反應(yīng)。臨床主要用于治療泌尿生殖系統(tǒng)感染、呼吸系統(tǒng)感染、腸道感染與傷寒。主要的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、光敏反應(yīng)、心臟毒性、軟骨損害、跟腱炎等。筆者通過對1例16歲結(jié)核性胸膜炎患者應(yīng)用喹諾酮類藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討喹諾酮類藥物在抗結(jié)核治療中的地位、青少年及兒童應(yīng)用喹諾酮類藥物的指征及安全性，以期為臨床藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 病例概況

患者，男性，16歲，主因咳嗽、發(fā)熱3個(gè)月余，于2016年4月29日入院。患者3個(gè)月前無誘因出現(xiàn)咳嗽，未引起重視，2016年2月11日因出現(xiàn)胸悶、發(fā)熱，體溫最高達(dá)39 ℃，伴夜間盜汗，無鼻塞、流涕、噴嚏，無胸痛、心慌、心前區(qū)不適等癥狀；胸部X線檢查未見明顯異常，2016年2月16日胸部CT檢查示：右側(cè)胸腔積液；2月18日胸腔B超發(fā)現(xiàn)胸水增至7.8 cm，給予胸腔穿刺置管引流治療，共引流胸水約1300 mL，胸水化驗(yàn)為滲出液；考慮“結(jié)核性滲出性胸膜炎”；給予“異煙肼（0.3 g，qd，po）、利福平（0.6 g，qd，po）、吡嗪酰胺（0.5 g，tid，po）”抗結(jié)核治療；于當(dāng)?shù)刈≡褐委煱雮€(gè)月后復(fù)查胸腔B超提示胸腔積液減少，患者體溫、咳嗽癥狀改善，遂出院繼續(xù)口服抗結(jié)核藥物，并每半月復(fù)查一次胸腔B超。1個(gè)月前出現(xiàn)咯血絲痰1次，量極少。于2016年4月26日復(fù)查胸部CT提示右側(cè)包裹性胸腔積液較前進(jìn)展，服藥期間多次血生化提示尿酸增高，為進(jìn)一步診治收入院。扁桃體部分切除術(shù)后10年，無高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，否認(rèn)藥物、食物過敏史，無吸煙、飲酒史。

入院查體：T 37.2 ℃，P 77次·min-1，R 18次·min-1，BP 110/65 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高：174 cm，體重：62 kg，體表面積：1.70 m2。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，神志清醒，查體合作。胸廓正常無畸形，胸骨無叩痛。呼吸運(yùn)動(dòng)正常，肋間隙正常，語顫正常。左肺叩診清音，右肺叩診濁音，呼吸規(guī)整，左肺呼吸音清，右肺呼吸音減低，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音，心、腹查體未見明顯異常。

輔助檢查：2016年4月29日血生化：血尿酸637.8 μmol·L-1，血鉀3.30 mmol·L-1。

入院診斷：胸腔積液性質(zhì)待查，結(jié)核性胸膜炎？

2 治療經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者外院診斷為“結(jié)核性胸膜炎”，入院后請結(jié)核專科醫(yī)院會(huì)診，按其建議給予異煙肼片（0.3 g，qd）+利福噴丁膠囊（0.6 g，bid）+吡嗪酰胺（0.5 g，tid）+鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，qd）+硫酸阿米卡星（0.4 g，qd）抗結(jié)核治療，同時(shí)給予苯溴馬隆片（50 mg，qd）促進(jìn)尿酸排泄，胸腺五肽注射液（10 mg，im，qd）增強(qiáng)免疫力。入院第7天，藥師發(fā)現(xiàn)患者年齡16歲，不滿18歲，考慮喹諾酮類藥物說明書明確建議“禁用于18歲以下未成年人”，遂建議停用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，醫(yī)生采納建議，于第8天停用莫西沙星。復(fù)查結(jié)核相關(guān)指標(biāo)示T-spot：抗原A：123 SFC↑，抗原B：191 SFC↑，患者訴整體感覺較入院前好轉(zhuǎn)，但仍有乏力感、午后低熱，體溫維持在37 ～37.2℃，于入院第12天再次請結(jié)核專科醫(yī)院會(huì)診，建議加用莫西沙星片（0.4 g，qd）或左氧氟沙星片（0.5 g，qd）；同時(shí)加強(qiáng)護(hù)肝、對癥治療，定期復(fù)查。

患者為未成年人，因病情需要、結(jié)核專科醫(yī)院多次會(huì)診建議加用喹諾酮類藥物，存在明顯治療矛盾和風(fēng)險(xiǎn)。藥師迅速查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，結(jié)合患者病情及個(gè)體特點(diǎn)深入解析喹諾酮類藥物的相關(guān)軟骨毒性、抗結(jié)核治療地位及其用藥安全性，與醫(yī)生反復(fù)探討、權(quán)衡治療利弊。入院第14天，藥師協(xié)同醫(yī)師向患者及其家長詳細(xì)講解目前喹諾酮類藥物在未成年患者中的使用爭議、使用喹諾酮類藥物的可能獲益、不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)。患者家長于當(dāng)天簽屬喹諾酮類藥物使用知情同意書，給予加用鹽酸莫西沙星片（0.4 g，qd）+復(fù)方益肝靈膠囊（0.6 g，tid）。此后患者自訴乏力癥狀較前略改善，藥師加強(qiáng)每日對患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，未出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、步態(tài)變化等異常表現(xiàn)，共住院17天出院，院外繼續(xù)口服抗結(jié)核藥物。

藥師對該患者定期進(jìn)行隨訪，每月與患者及家長電話溝通，重點(diǎn)關(guān)注患者是否規(guī)律用藥、癥狀改善情況、肝功能監(jiān)測及潛在骨骼、關(guān)節(jié)損害等。至今已連續(xù)隨訪5個(gè)月，患者堅(jiān)持規(guī)律服藥，無明顯乏力、盜汗，無發(fā)熱，未出現(xiàn)疼痛、行走困難、關(guān)節(jié)炎等。每月監(jiān)測血生化，未見明顯異常。藥師繼續(xù)隨訪中。

3 討論

3.1 喹諾酮類藥物的軟骨損害

喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)和皮膚反應(yīng)，其程度通常輕微且具有可逆性。但動(dòng)物（beagle犬和大鼠）實(shí)驗(yàn)表明，喹諾酮類藥物可使幼齡動(dòng)物的關(guān)節(jié)軟骨損傷，故《新編藥物學(xué)》、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》均明確指出：喹諾酮類藥物可影響軟骨發(fā)育，孕婦、未成年人、兒童應(yīng)慎用[1]；喹諾酮類藥物“在小兒、18歲以下青少年、孕婦、乳汁中應(yīng)用的安全性和有效性尚未建立，該藥應(yīng)避免用于18歲以下未成年人”[2]。同時(shí)，左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星等藥品說明書中也明確標(biāo)明該類藥物應(yīng)“禁用于18歲以下兒童”。

目前氟喹諾酮類藥物致軟骨損害的機(jī)制尚未明確。但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，不同種類、不同年齡的動(dòng)物對喹諾酮類藥物關(guān)節(jié)毒性的敏感性不同，不同喹諾酮類藥物的關(guān)節(jié)毒性、對不同關(guān)節(jié)的影響程度也不同，其中犬類、膝關(guān)節(jié)最敏感、且年齡越小越敏感[2]。針對其致軟骨損害的可能機(jī)制，存在以下假說：①干擾軟骨基質(zhì)成分如氨基葡萄糖、膠原、蛋白質(zhì)等的合成與分化，并呈濃度或劑量依賴性；②破壞DNA結(jié)構(gòu)，抑制膠原纖維合成，使其合成代謝分化障礙，從而使軟骨細(xì)胞發(fā)生退行性病變與壞死，使線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹。由于膠原纖維的減少和斷裂，在壓力作用下可產(chǎn)生裂痕，出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨表面潰瘍、糜爛。表現(xiàn)為疼痛、行走困難，活動(dòng)受限[3]；③可聚集于軟骨細(xì)胞內(nèi)與Ca2+和Mg2+螯合，抑制軟骨細(xì)胞對Ⅱ型膠原纖維的黏附螯合Ca2+和Mg2+而致軟骨損害[2]。

該患者入院第2天給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，qd，ivgtt），藥師于入院第7天發(fā)現(xiàn)其年齡為16歲，未滿18歲，為避免潛在軟骨、關(guān)節(jié)損害，建議停用莫西沙星。醫(yī)生采納建議，于入院第8天停用。

3.2 喹諾酮類藥物在抗結(jié)核治療中的地位

該患者結(jié)核性胸膜炎診斷明確，院外行異煙肼+利福平+吡嗪酰胺抗結(jié)核治療2個(gè)月余，復(fù)查胸部CT提示右側(cè)包裹性胸腔積液較前進(jìn)展，考慮存在耐藥結(jié)核菌感染的可能。結(jié)核專科醫(yī)院2次會(huì)診，均建議給予異煙肼+利福噴丁+吡嗪酰胺+阿米卡星+鹽酸莫西沙星（或左氧氟沙星）抗結(jié)核治療。

根據(jù)我國《肺結(jié)核診斷和治療指南》，抗結(jié)核治療應(yīng)堅(jiān)持“早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合”[4]的治療原則，一線治療藥物包括利福平（RFP）、異煙肼（INH）、吡嗪酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EMB），氨基糖苷類、氟喹諾酮類等。推薦初治肺結(jié)核的治療方案為：強(qiáng)化期2個(gè)月/鞏固期4個(gè)月，即INH+RFP+PZA+EMB 2個(gè)月，再INH+RFP+EMB 4個(gè)月。

二線抗結(jié)核藥物包括氨基糖苷類阿米卡星（AMK）和多肽類卷曲霉素（CPM）等、硫胺類乙硫異煙胺（1314TH）和丙硫異煙胺、氟喹諾酮類氧氟沙星（OFLX）和左氧氟沙星（LVFX）等、環(huán)絲氨酸、對氨基水楊酸鈉、利福布丁（RBT）、異煙肼對氨基水楊酸鹽（PSNZ），主要用于耐多藥肺結(jié)核（MDR-TB）的治療。WHO推薦：未獲得（或缺乏）藥敏試驗(yàn)結(jié)果但臨床考慮為MDR-TB時(shí)，可以使用強(qiáng)化期AMK（或CPM+TH+PZA+OFLX聯(lián)合，鞏固期使用TH+OFLX聯(lián)合。強(qiáng)化期≥3個(gè)月，鞏固期≥18個(gè)月，總療程≥21個(gè)月[4]。青少年結(jié)核病的治療遵循原則與成人相同[5]。建議青少年和年齡較大的兒童（體重＞25 kg）采用成人劑量進(jìn)行治療。

研究表明，氟喹諾酮類藥物與耐藥結(jié)核治愈率有顯著相關(guān)性，高代氟喹諾酮類藥物如莫西沙星、LVFX較OFLX效果更佳[6]。對結(jié)核分枝桿菌臨床分離株對OFLX、LVFX和莫西沙星的敏感性研究表明，163株臨床分離菌株中OFLX耐藥菌株占35.6%，MDR-TB菌株中，OFLX耐藥率為73.5%，LVFX耐藥率超過一半，而所有菌株的莫西沙星MIC值均≤1 μg·mL-1[7]。

分析該患者未行結(jié)核菌藥敏實(shí)驗(yàn)，但院外抗結(jié)核治療2個(gè)月余病情進(jìn)展，臨床考慮為耐藥結(jié)核菌感染；且其體重62 kg（＞25 kg），結(jié)合上述指南、文獻(xiàn)報(bào)道，評價(jià)INH+利福噴丁+PZA+AMK+鹽酸莫西沙星抗結(jié)核治療方案合理，同時(shí)考慮其尿酸升高為吡嗪酰胺相關(guān)不良反應(yīng)，建議繼續(xù)給予苯溴馬隆降低血尿酸，但仍需關(guān)注喹諾酮類藥物的用藥安全性。

3.3 喹諾酮類藥物在兒童與青少年中的用藥安全性

該患者為16歲青少年，因治療要求需加用莫西沙星抗結(jié)核治療，存在一定的用藥風(fēng)險(xiǎn)。藥師就喹諾酮類藥物在兒童與青少年中的用藥安全性問題積極展開調(diào)研，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)少見相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究。WHO建議，對于兒童志賀菌性痢疾推薦首選磺胺甲，也可以使用萘啶酸或氨芐西林；馬丁代爾藥物大典中提到，由于氟喹諾酮類藥物的潛在毒性，對兒童和孕婦來說是禁忌藥物，但是有證據(jù)顯示，環(huán)丙沙星或氧氟沙星能成功治愈多重耐藥的兒童患者[8-9]。目前喹諾酮類藥物在國內(nèi)兒科的臨床應(yīng)用主要包括細(xì)菌性痢疾、多重耐藥傷寒、囊性纖維變性等。

2009年拜耳制藥應(yīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局要求，對環(huán)丙沙星的兒童用藥安全性進(jìn)行了試驗(yàn)，共納入了684例1 ～ 17歲泌尿道感染合并腎盂腎炎的患者，分別給予環(huán)丙沙星（335例）、頭孢菌素類藥物（349例）治療11 d，6周和1年后環(huán)丙沙星組出現(xiàn)關(guān)節(jié)病的概率分別為9.3%、13.7%，頭孢菌素組分別為6.0%、9.5%，其中美國兒童發(fā)生關(guān)節(jié)不良反應(yīng)的概率最高[3]。有研究者[10]探討了左氧氟沙星治療兒童社區(qū)獲得性肺炎的利弊，研究共納入2523例6個(gè)月 ～ 16歲兒童，隨訪期限1年，結(jié)果表明最終研究病例為2233例，其中1/4出現(xiàn)骨骼肌相關(guān)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、肌腱病或步態(tài)異常，左氧氟沙星組與對照組相比未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4年長期隨訪發(fā)現(xiàn)左氧氟沙星引起骨骼肌或關(guān)節(jié)不良反應(yīng)是可逆的，其發(fā)生概率比較罕見且不可預(yù)見。

因無明確喹諾酮類藥物誘發(fā)兒童關(guān)節(jié)軟骨損傷的相關(guān)報(bào)道，但由于該類藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可引起幼年動(dòng)物的關(guān)節(jié)病，其在兒童與青少年中用藥仍存在爭議。考慮本例患者已年滿16歲，身形健壯，發(fā)育良好，目前一般狀況良好，家長及本人盡快治愈疾病的愿望迫切，因此藥師協(xié)同醫(yī)師向患者家長詳細(xì)講述應(yīng)用喹諾酮類藥物的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。入院第14天，患者家長簽屬“喹諾酮類藥物使用知情同意書”，并于當(dāng)天在異煙肼+利福噴丁+吡嗪酰胺+阿米卡星治療基礎(chǔ)上再次加用鹽酸莫西沙星片（0.4 g，qd）抗結(jié)核治療。藥師反復(fù)告知患兒及家長應(yīng)堅(jiān)持規(guī)律用藥，服藥期間密切監(jiān)測肝功能、血尿酸等各項(xiàng)指標(biāo)，如出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、步態(tài)異常等應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。監(jiān)測患者在院治療期間及出院后隨訪5個(gè)月內(nèi)未見相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，目前仍在繼續(xù)隨訪中。

綜上，本次病例為16歲結(jié)核性胸膜炎患者，存在未成年與使用喹諾酮類藥物的治療矛盾，臨床藥師積極從藥學(xué)視角出發(fā)，緊密結(jié)合患者個(gè)體特點(diǎn)，從抗結(jié)核藥物的選擇、用藥安全性等方面入手，積極為醫(yī)師提供相關(guān)指南、文獻(xiàn)依據(jù)，參與臨床治療方案的制定，在保護(hù)患者用藥安全，促進(jìn)合理用藥方面起到了應(yīng)有的積極作用。

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Pharmaceutical care on one juvenile patient using quinolone drugs for tuberculous pleurisy

CHUNYU Liu-shuang1,2, WANG Dong-xiao1, GUAN Xi-zhou3, ZHU Man1, PEI Fei1, WANG Wei-lan1, TANG Zhi-hui1, CAI Le1
(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, Taian Central Hospital, Taian 271000, China; 3. Department of Respiration, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

One 16-year-old male patient was diagnosed with tuberculous pleurisy. After using isoniazid + rifampin + pyrazinamide for antituberculosis treatment about two months, the patient didn't get obvious improvement. After the consultation of tuberculosis hospital, the patient was given moxif l oxacin and amikacin combined with isoniazid, rifapentine and pyrazinamide. Due to the patient's age (under 18, juvenile), considering the potential damage of joints and cartilages caused by quinolone drugs, the pharmacists suggested stopping moxif l oxacin on the 8thday of hospitalization. This advice was adopted by the physician. However, the situation of this patient did not improve. The patient still felt fatigue, and the temperature maintained at 37.2 ～ 37.3 ℃.The doctors from tuberculosis hospital held another consultation and insisted the former project, suggesting using quinolone drugs continuously. The pharmacists positively searched the literature, analyzed the cartilage toxicity, the value of quinolones in antituberculosis treatment, and the safety of quinolones among juvenile patients. Combining with the characteristics of the individual patient, the pharmacists analyzed the benefit and risk of using moxif l oxacin in juvenile with doctors, and told the relevant information specifically to the patient and his parents. On the 14thday of hospitalization, the patient's parents signed the informed consent, and the project from tuberculosis hospital was used. The patient was discharged from the hospital on the 17thday. The pharmacists continued to follow up the patient for another 5 months. So far, there's no adverse reaction and the patient is still adhering to the treatment. In the near future, the follow-up will be continued.

Quinolone; Moxif l oxacin; Tuberculosis; Pharmaceutical care

R978.1

A

1672 – 8157(2017)01 – 0027 – 04

2016-09-18

2016-12-02）

王東曉，女，副研究員，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：baixiao301@163.com；管希周，男，副主任醫(yī)師，主要從事呼吸系統(tǒng)感染基礎(chǔ)及臨床工作。E-mail：gxz301@126.com

淳于柳爽，女，藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：cyls2010@163.com

[通信作者] 紀(jì)立偉，女，主任藥師，研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：jlw1228@sina.com

[作者簡介] 李鑫，女，藥師，研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：704416813@qq.com