七氟烷影響惡性腫瘤生物學行為的研究進展

程慧慧 張文文 朱雪瓊

●綜述

七氟烷影響惡性腫瘤生物學行為的研究進展

程慧慧 張文文 朱雪瓊

七氟烷是一種吸入性麻醉藥。近年來的研究發現手術中吸入性麻醉藥的選擇不僅對麻醉本身產生影響，而且對癌細胞的生物學行為也有影響。腫瘤的生物學行為對患者的預后有一定的提示意義。本文就七氟烷對乳腺癌、肺癌、肝癌、結直腸癌細胞的增殖、凋亡、侵襲轉移等生物學行為的影響及其機制進行綜述。

七氟烷惡性腫瘤增殖凋亡侵襲

七氟烷為無色透明、無刺激性的揮發性液體，能夠迅速、平穩地進行麻醉誘導、維持和蘇醒，有一定肌肉松弛作用，在臨床上被廣泛應用于肺癌、乳腺癌和宮頸癌等惡性腫瘤的手術過程中[1]。近年來，越來越多的研究表明手術中吸入性麻醉藥的選擇不僅僅對麻醉本身產生影響，而且對腫瘤細胞的生物學行為也有影響[2]，繼而影響惡性腫瘤的復發及預后。本文就七氟烷對乳腺癌、肺癌、肝癌、結直腸癌細胞的增殖、凋亡、侵襲轉移等生物學行為的影響及其機制進行綜述，為七氟烷在臨床上的應用提供依據。

1 七氟烷對腫瘤細胞增殖的影響

1.1 乳腺癌Ecimovic等[3]分別用不同濃度（1、2、3、4mM）七氟烷處理雌激素受體陽性（ER+）的乳腺癌細胞株MCF-7和雌激素受體陰性（ER-）的乳腺癌細胞株MDA-MB-231各6h，用四唑化合物法（MTS）檢測各組細胞增殖的情況，結果顯示與對照組（等濃度的水）相比，1～4mM七氟烷能促進MCF-7細胞的增殖，增殖率增加了50%～63%；2～4mM七氟烷促進MDA-MB-231的增殖，增殖率增加了50%～67%，但沒有呈現劑量依賴性。

Jaura等[4]收集10例接受七氟烷-阿片類藥物麻醉的原發性乳腺癌患者手術前后的血清，分別用手術前、手術后10%血清濃度作用于MDA-MB-231細胞株24h，結果發現兩處理組對MDA-MB-231細胞的活性均無影響。Ash等[5]將實驗分成4組，氙氣組（70%Xe，25%O2，5%CO2），對照組（70%N2，25%O2，5%CO2），七氟烷1組（2.5%七氟烷，60%O2，37%N2），七氟烷2組（2.5%七氟烷，70%N2，25%O2，5%CO2），MCF-7細胞株分別暴露于上述各組氣體中1、3、5h，3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴鹽（MTT）實驗結果表明各組對細胞的增殖均無影響。

1.2 結腸癌Kvolik等[6]用3%七氟烷作用于人結腸癌細胞株（Caco-2和SW-620）2、4、6h，與對照組相比，隨著作用時間的增加，Caco-2細胞增殖率逐漸降低，在6h時Caco-2細胞和SW-620細胞的增殖率降低均最明顯，分別降低了21.4%和15.6%。但是Sugimoto等[7]分別將1%和2%七氟烷作用于人結腸癌細胞株（HCT116和HT29）6h，繼續培養24h后，用MTT法檢測，結果表明只有1%七氟烷能促進HCT116和HT29細胞的增殖。進一步采用K-ATP通道抑制劑格列本脲和1%七氟烷同時作用于細胞時，七氟烷促進細胞增殖的作用被阻斷，提示1%七氟烷促進人結腸癌細胞增殖可能與KATP通道相關。

1.3 肺癌Liang等[8]用1.7%、3.4%、5.1%七氟烷處理肺癌細胞系A549細胞2、4、6h，通過平板克隆形成試驗和MTT法檢測各組的增殖情況，發現七氟烷能明顯抑制A549細胞增殖并呈時間與劑量依賴性。同時通過流式細胞術檢測發現隨著七氟烷濃度的增加，A549細胞處在G2/M期的比例增加，處在G0/G1期減少；免疫印跡法結果顯示各濃度七氟烷作用A549細胞4h后，細胞周期調節蛋白cyclin A、cyclin B、cdc2表達的量減少，提示七氟烷通過下調細胞周期調節蛋白的表達使細胞阻滯在G2/M期，來抑制A549細胞的增殖。

Liang等[9]分別來用2.5%七氟烷、順鉑10μmol/L以及兩者聯合作用于肺腺癌A549細胞4h，繼續培養48h后用MTT法和克隆形成實驗檢測各組增殖情況，結果顯示與對照組（5%CO2+95%空氣）相比，單用七氟烷或順鉑均可抑制肺腺癌A549細胞的增殖，兩藥聯用時抑制作用更明顯。

研究顯示，缺氧微環境促進肺癌細胞A549的生長和轉移[10-11]。Liang等[12]將實驗分為以下幾組：常氧組（95%空氣，5%CO2），缺氧組（94%N2，5%CO2，1%O2），七氟烷加缺氧組（2.5%七氟烷，94%N2，5%CO2，1%O2），各組處理肺癌細胞A549 4h，體外平板克隆形成實驗（繼續培養7d）和MTT法（繼續培養48h）顯示：與常氧組相比，缺氧組細胞增殖率明顯升高，同時免疫蛋白印跡法結果表明缺氧組的低氧誘導因子HIF-1α表達量較常氧組增加。七氟烷加缺氧組和缺氧組相比，增殖率明顯下降，同時，HIF-1α及XIAP、survivin的表達量均下調。七氟烷加缺氧組應用HIF-1α激動劑二甲基草酰甘氨酸（dimethyloxaloylglycine，DMOG）后，HIF-1α表達上調的同時，七氟烷抑制肺癌細胞的增殖作用被解除，提示七氟烷可能通過抑制HIF-1α及其下游基因的表達從而抑制缺氧微環境中肺癌細胞A549增殖。

1.4 肝癌Nishiwada等[13]用不同血糖濃度及不同濃度的胰島素作用于肝癌細胞HepG2，發現兩者對其增殖沒有影響，然而在高血糖（300mg/dL）以及0.05mg/L胰島素的條件下，用1%七氟烷作用HepG2細胞6h，繼續培養48h，MTT結果表明1%七氟烷能促進HepG2肝癌細胞的增殖。提示在模擬人體內高血糖和胰島素存在的情況下，1%七氟烷可促進HepG2肝癌細胞的增殖。

1.5 膠質瘤Hurmath等[14]用2.5%七氟烷作用于惡性膠質細胞瘤細胞U87MG 90min，繼續培養24h，經MTT法檢測，結果表明與對照組（七氟烷濃度為0）相比，2.5%七氟烷對惡性膠質瘤細胞的增殖沒有影響。然而Shi等[15]研究發現與對照組[增殖率（19.0±5.8）%]相比，用2%七氟烷作用于膠質瘤干細胞6h能促進膠質瘤干細胞的增殖[增殖率（31.2±7.6）%]，提示七氟烷可能通過促進膠質瘤干細胞的增殖進而促進腫瘤的生長。

因此，七氟烷對乳腺癌細胞、結腸癌細胞、膠質瘤細胞的增殖影響結果報道不一，可能與研究者選擇的細胞系、七氟烷作用的方式和劑量不同相關。而七氟烷可以促進肝癌細胞的增殖，卻明顯抑制了肺癌細胞的增殖，該作用和HIF-1α及其下游基因的表達相關。

2 七氟烷對腫瘤細胞凋亡的影響

2.1 乳腺癌Jaura等[4]收集10例接受七氟烷-阿片類藥物麻醉的原發性乳腺癌患者手術前后的血清，分別用手術前后10%血清濃度作用于MDA-MB-231細胞株24h，手術前血清作用后的細胞凋亡率為0.3，明顯高于手術后的血清作用，提示使用七氟烷-阿片類藥物麻醉可能抑制MDA-MB-231細胞的凋亡。

2.2 肺癌Liang等[8]分別用1.7%、3.4%、5.1%七氟烷處理肺癌細胞系A549細胞2、4、6h，發現與對照組（七氟烷濃度為0）相比，各濃度隨著作用時間的延長，A549細胞早期凋亡率逐漸上升；同一作用時間，隨著七氟烷濃度的升高，A549細胞早期凋亡率也逐漸上升。進一步研究發現，用不同濃度七氟烷作用A549細胞4h后，凋亡抑制蛋白XIAP、survivin表達量均下降，而caspase-3表達量增加，提示七氟烷誘導A549細胞凋亡是通過下調XIAP、survivin，同時上調caspase-3的表達而實現。

Liang等[9]進一步用2.5%七氟烷、順鉑10μmol/L以及兩者聯合作用于肺腺癌A549細胞4h，繼續培養48h后測定細胞凋亡率，發現聯合組的凋亡率高于單用藥組，同時發現聯合組細胞中凋亡抑制蛋白XIAP、survivin的表達量較單用藥組明顯下降，提示七氟烷與順鉑具有協同促進細胞凋亡的作用。

2.3 結腸癌Kvolik等[16]用3%七氟烷分別作用結腸癌細胞株Caco-2 1、2h后，均繼續培養24h，發現作用2h組細胞的凋亡率較對照組明顯增加16.9%，同時用逆轉錄酶聚合酶鏈反應（RT-PCR）檢測發現，2h組凋亡前基因（p53和caspase-3）、CYP2E1基因表達上調，提示七氟烷促進Caco-2細胞凋亡可能是通過上調p53、caspase-3、CYP2E1等基因表達來實現的。

七氟烷可以抑制乳腺癌細胞的凋亡，但是會促進肺癌細胞和結腸癌細胞的凋亡，在對肺癌細胞的作用中與順鉑有協同作用。

3 七氟烷對腫瘤細胞轉移侵襲的影響

3.1 乳腺癌Deegan等[17]采集11例使用七氟烷麻醉行乳腺癌切除術患者的術后24h靜脈血，分別用含10%、20%靜脈血清濃度作用于乳腺癌細胞MDA-MB-231 24h，趨化遷移實驗和劃痕實驗結果表明10%或20%的靜脈血清對MDA-MB-231細胞株的遷移沒有影響。但是Ecimovic等[3]分別用不同濃度（1、2、3、4mM）七氟烷處理雌激素受體陽性細胞株MCF-7（ER+）和雌激素受體陰性細胞株MDA-MB-231（ER-）6h后，劃痕實驗結果表明，與對照組相比，2～4mM七氟烷使兩種細胞的遷移率明顯增加，MCF-7細胞和MDA-MB-231的遷移率分別增加了30%～58%、30%～230%，但未見明顯的劑量依賴性；與對照組相比，1～4mM七氟烷明顯促進了MCF-7細胞的侵襲，侵襲率增加了100%～170%，但不呈劑量依賴性；對MDA-MB-231細胞，只有在4mM七氟烷能促進其侵襲，侵襲率增加了72%，提示七氟烷促進乳腺癌細胞的遷移和侵襲，尤其是雌激素受體陽性乳腺癌。然而Ash等[5]將實驗分成4組，氙氣組（70%Xe，25%O2，5%CO2），對照組（70%N2，25%O2，5%CO2），七氟烷1組（2.5%七氟烷，60%O2，37%N2），七氟烷2組（2.5%七氟烷，70%N2，25%O2，5%CO2），分別暴露MCF-7細胞株于上述各組氣體中1、3、5h。遷移實驗結果表明與對照組相比，七氟烷1組能增加細胞的遷移，而七氟烷2組對細胞的遷移沒有影響，提示可能是高氧濃度而不是七氟烷導致細胞的遷移能力加強。

但是徐紅萌等[18]將3.4%～3.5%七氟烷作用于乳腺癌MDA-MB-231細胞6h，繼續常規培養24h，發現與對照組相比，七氟烷組侵襲細胞數和細胞遷移率降低，腫瘤侵襲相關因子基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）表達下調，提示七氟烷可抑制人乳腺癌細胞的轉移能力，其機制可能與下調MMP-9表達有關。

3.2 結直腸癌Müller等[19]分別用5%CO2/空氣+CXCL1（對照組）、2.2%七氟烷/空氣+CXCL1（七氟烷組）處理鼠中性粒細胞后發現，七氟烷能抑制中性粒細胞的遷移，后用100ng/ml CXCL1刺激中性粒細胞后處理鼠結腸癌細胞株MC-38GFP，6h后遷移實驗結果表明七氟烷組MC-38GFP的遷移數量明顯少于對照組，同時發現七氟烷組MMP-9表達量也明顯低于對照組，提示七氟烷可能通過內化中性粒細胞，進而減少MMP-9的釋放從而達到抑制MC-38GFP細胞遷移的作用。

3.3 肺癌

3.3.1 七氟烷及七氟烷聯合順鉑Liang等[20]采用1.7%、3.4%、5.1%七氟烷處理肺癌細胞系A549細胞2、4、6h后，發現七氟烷能明顯抑制A549細胞的侵襲和轉移，并呈劑量、時間依賴性。經蛋白印跡法和RT-PCR檢測，發現腫瘤侵襲相關因子MMP-2和MMP-9，遷移能力相關的肌動蛋白結合蛋白（Fascin）和細胞骨架結合蛋白（Ezrin）表達量均較對照組低，提示七氟烷通過抑制MMP-2、MMP-9、Fascin，Ezrin的表達，從而實現抑制肺腺癌細胞A549的侵襲和遷移。Transwell實驗、細胞劃痕實驗、免疫印跡結果顯示，p38MAPK特異性阻斷劑SB203580能抑制A549細胞的侵襲、遷移和MMP-2、MMP-9、Fascin、Ezrin表達，這提示p38MAPK信號轉導通路可能參與了調控A549細胞的MMP-2、MMP-9、Ezrin、Fascin表達。七氟烷能抑制p38MAPK磷酸化，七氟烷聯合SB203580抑制A549細胞侵襲、遷移作用以及下調p38MAPK磷酸化水平、MMP-2、MMP-9、Ezrin、Fascin表達的作用較單用SB203580或七氟烷時更為顯著。綜上所述，七氟烷可能通過抑制p38MAPK信號轉導通路下調MMP-2、MMP-9、Ezrin、Fascin表達，繼而抑制A549細胞的侵襲和遷移。

Liang等[9]用2.5%七氟烷、10μmol/L順鉑以及兩者聯合作用于體外培養的肺腺癌A549細胞4h，繼續培養48h后用Transwell小室檢測各組侵襲情況，與對照組相比，單用七氟烷或順鉑均可抑制肺腺癌A549細胞的侵襲，聯合用藥組抑制作用更明顯。同時也發現，聯合用藥組A549細胞中MMP-2、MMP-9表達量下降較單用藥組更明顯，表明七氟烷增加肺腺癌A549細胞的順鉑敏感性的作用與下調MMP-2，MMP-9的表達相關。

3.3.2 缺氧誘導Liang等[12]將實驗分為以下幾組：常氧組（95%空氣，5%CO2），缺氧組（94%N2，5%CO2，1%O2），七氟烷加缺氧組（2.5%七氟烷，94%N2，5%CO2，1%O2），各組處理4h后繼續培養24h，發現缺氧組的HIF-1α表達量較常氧組增加，而七氟烷加缺氧組HIF-1α表達量較缺氧組低，提示七氟烷可抑制HIF-1α的表達。同時Transwell實驗和免疫印跡結果顯示七氟烷加缺氧組和缺氧組相比，侵襲轉移能力明顯被抑制，Fascin、乙酰肝素酶（heparanase，HPA）表達較缺氧組下調更顯著。隨后七氟烷加缺氧組應用DMOG（HIF-1α激動劑）后，HIF-1α、Fascin、HPA表達上調，同時七氟烷抑制肺癌細胞的侵襲轉移作用被解除。進一步發現七氟烷能抑制缺氧引起的p38MAPK磷酸化，七氟烷加缺氧組及缺氧組應用SB203580（p38MAPK特異性阻斷劑）后，p38MAPK磷酸化水平、HIF-1α表達量較缺氧組低。提示七氟烷可能通過抑制p38MAPK信號轉導通路，下調HIF-1α、Fascin、HPA的表達，繼而抑制A549細胞的侵襲和遷移。

然而梁樺等[21]將小鼠Lewis肺癌細胞分成3組：對照組(常規培養組)、低氧組（94%N2，5%CO2，1%O2）、低氧加七氟烷組（2%七氟烷和94%N2）。結果卻發現低氧組和低氧加七氟烷組侵襲和遷移率均較對照組明顯升高，同時自噬相關因子Beclin 1和LC3Ⅱ表達高。而低氧加七氟烷組與低氧組比較，細胞侵襲和遷移率能力低，Beclin 1和LC3Ⅱ表達也低。提示七氟烷可抑制低氧誘導的肺癌細胞的侵襲和遷移能力，其機制與自噬抑制有關。

3.4 膠質瘤Hurmath等[14]用2.5%七氟烷作用于惡性膠質瘤細胞U87MG 90min，繼續培養24h，細胞劃痕實驗表明與對照組相比（0%七氟烷），2.5%七氟烷能抑制膠質瘤細胞的遷移，同時明膠酶譜實驗結果發現七氟烷處理組的MMP-2表達較對照組低，提示七氟烷抑制質細胞瘤細胞的遷移可能與下調MMP-2的表達相關。

3.5 卵巢癌Iwasaki等[22]研究發現用3.6%七氟烷作用于卵巢癌細胞株SKOV3 2h，采用腫瘤轉移基因芯片和實時熒光定量PCR法發現與對照組相比，細胞中VEGF-A、MMP-11、CXCR2、TGF-β1基因表達增加。將兩組細胞繼續培養到72h，細胞劃痕實驗結果表明七氟烷能明顯促進SKOV3細胞的遷移。當用siRNA干擾CXCR2基因后，七氟烷促進SKOV3細胞遷移的作用被解除，提示七氟烷可能通過增加腫瘤轉移相關基因CXCR2的表達促進卵巢癌細胞的遷移。

七氟烷可明顯抑制肺癌、結腸癌、惡性膠質瘤細胞的侵襲和遷移，在肺癌細胞中，還可以增加順鉑藥物的敏感性。但七氟烷可促進卵巢癌細胞的遷移，在手術選擇麻醉藥時，需要引起婦科腫瘤醫師的關注。

4 對癌細胞中致癌基因的影響

Ferrell等[23]將未經過治療的頭頸鱗狀細胞癌的患者隨機分為兩組，一組接受七氟烷/瑞芬太尼麻醉，一組接受丙泊酚/瑞芬太尼麻醉，手術前、后腫瘤組織中的差異蛋白質組學顯示：七氟烷組癌細胞中原致癌基因如HIF-2α、p-p38 MAPK的表達在術后較手術前明顯增加，提示了七氟烷可影響癌細胞中致癌基因。

綜上所述，七氟烷明顯抑制了肺癌細胞的增殖、侵襲和遷移，促進肺癌細胞的凋亡，與順鉑有協同作用，增加順鉑藥物的敏感性。七氟烷可以促進肝癌細胞的增殖，可促進卵巢癌細胞的遷移，因此，在手術選擇麻醉藥時，需要引起腫瘤醫師的充分關注。而七氟烷對乳腺癌細胞、結腸癌細胞、膠質瘤細胞生物學行為的影響尚待進一步研究

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10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.20.2016-2050

浙江省醫藥衛生重大科技計劃（WKJ-ZJ-1528）

325027溫州醫科大學附屬第二醫院婦產科

朱雪瓊，E-mail：zjwzzxq@163.com

2016-12-06）

（本文編輯：嚴瑋雯）