腸道菌群對動脈粥樣硬化作用機制的研究概述

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腸道菌群對動脈粥樣硬化作用機制的研究概述

徐燕飛，高利

腸道菌群是人體內尚未完明確的一個大型菌群，新近研究發現腸道菌群與動脈粥樣硬化形成可能密切相關，腸道菌群在組成和功能變化可能產生復雜的病理變化導致動脈粥樣硬化，這一發現尚未明確證實，但此觀點對研究動脈粥樣硬化及其他疾病提供新方向。現對一領域研究文獻進行梳理匯總，發現飲食習慣改變腸道菌群組成，進而代謝產生一種可能會促進動脈粥樣硬化形成的物質—氧化三甲胺(TMTO)，現報道如下。

動脈粥樣硬化；腸道菌群；氧化三甲胺

腸道菌群是人體內尚未明確的一個大型菌群，新近研究發現腸道菌群與動脈粥樣硬化形成可能密切相關，腸道菌群在組成和功能變化可能產生復雜的病理變化進而導致動脈粥樣硬化，盡管這一發現尚未被明確證實，但此觀點對研究動脈粥樣硬化及其他疾病提供新的方向。對近年來在這一領域研究文獻進行梳理匯總，發現飲食習慣改變腸道菌群組成，進而代謝產生一種可能會促進動脈粥樣硬化形成的物質—氧化三甲胺(TMTO)。

1 飲食習慣與腸道菌群

近年來研究發現長期飲食習慣會改變腸道菌群組成[1-4]，長期、大量攝入富含膽堿、左旋肉堿、甜菜堿、卵磷脂等成分飲食會導致腸道菌群的組成比例發生變化。某種腸道菌群大量繁殖，變化的腸道菌群將攝入的膽堿[5]、左旋肉堿[6]、甜菜堿[7]、卵磷脂[8]等飲食成分進行代謝，將其代謝成三甲胺(TMA)[9-11]，TMA在肝臟內進一步被含黃素單氧化酶(FMO3)氧化成TMAO[12]，而TMAO可能會促進動脈粥樣硬化的形成[5]。有相關研究表明左旋肉堿對心血管有保護作用[13-15]，但左旋肉堿是否TMA的來源仍存在爭議[16]。

近期對TMAO研究發現其對動脈粥樣硬化形成影響可能有以下幾方面：膽堿、左旋肉堿、甜菜堿、卵磷脂等飲食成分在腸道菌群參與下產生的TMAO可阻礙膽固醇逆向轉運[6]；TMAO可促進B類清道夫受體CD36和SRA的細胞表面表達，進而增加泡沫細胞的形成[5]；TMAO通過抑制膽汁酸合成酶Cyp7a1、Cyp27a1和膽汁酸轉運蛋白在肝臟的表達[17-19]，抑制膽汁合成以影響膽固醇從體內清除。也有相關文獻表明，TMAO與動脈粥樣硬化的形成呈負相關，TMAO通過抑制膽固醇的重吸收，降低高脂血癥幾率，進而減少動脈粥樣硬化的形成[20-21]。

2 腸道菌群對動脈粥樣硬化形成的可能機制

Koeth等[6]發現長期肉食習慣會導致一種腸道菌群比例失調或某種腸道菌群大量繁殖，將膽堿及左旋肉堿等飲食成分代謝成TMAO，進而促進動脈粥樣硬化的形成，并不是膽堿或左旋肉堿本身導致動脈粥樣硬化[5，22]，且血漿中TMAO水平達到一定濃度才導致動脈粥樣硬化。飲食對腸道菌群的變化可能與普氏桿菌增加有關，研究發現腸道菌群中富含普氏桿菌機體血漿TMAO水平較富含大腸桿菌實驗體的血漿TMAO高，因此普氏菌屬可能會增加血漿TMAO濃度[6]。除此之外，Tang等[8]對動脈粥樣硬化病人和健康人的腸道菌群分析發現，病人腸道菌群中柯林斯菌屬較豐富，而在健康人腸道菌群中優桿菌、羅氏菌屬及擬桿菌較豐富。總之，飲食因素和腸道菌群的組成對血漿中TMAO濃度起到重要的作用[23]，而TMAO對動脈粥樣硬化的形成具有重要意義。

2.1 TMAO可能會阻礙膽固醇逆向轉運(RCT) 近期研究表明，腸道菌群生產的TMAO可能阻止膽固醇從巨噬細胞內流出，即阻礙膽固醇逆向轉運，使膽固醇在巨噬細胞內不斷積累，而膽固醇在巨噬細胞內大量積累使巨噬細胞形成泡沫細胞，泡沫細胞在血管內皮內積累形成動脈粥樣硬化[5，24-25]。

2.2 TMAO促進泡沫細胞形成 有研究認為TMAO可通過促進與動脈粥樣硬化形成有關的B類清道夫受體CD36和SRA的細胞表面表達[6]增加泡沫細胞形成。CD36通過識別、吞噬氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)，使巨噬細胞泡沫化，以促進動脈粥樣硬化的形成[26]。CD36會促進單核細胞與內皮細胞黏附，使單核細胞進入內皮細胞，在內皮細胞內單核細胞變成巨噬細胞，進而吞噬ox-LDL，導致膽固醇積累，形成泡沫細胞，泡沫細胞堆積在血管內皮細胞上，形成動脈粥樣硬化[27]。

2.3 TMAO抑制膽汁酸合成而影響膽固醇代謝 對小鼠研究發現，腸道菌群的代謝物TMAO可抑制膽汁酸合成酶Cyp7a1、Cyp27a1和膽汁酸轉運蛋白(Oatp1、Oatp4、CFTR/MRP、Mrp2、Ntcp)在肝臟中的表達[17-19]，而Cyp7a1參與膽汁酸合成和膽固醇代謝[6]，故TMAO可通過抑制膽汁酸合成以影響膽固醇從體內清除。

2.4 TMAO減少膽固醇重吸收而減少動脈粥樣硬化形成 對喂食TMAO小鼠研究發現，TMAO會減少腸內的膽固醇轉運蛋白Npc1L1(將膽固醇從腸腔轉運至腸內皮細胞)[28]和肝臟內Cyp7a1、Cyp27a1的表達，而缺乏Cyp7a1或Cyp27a1的小鼠導致膽固醇吸收減少[20-21]，進而抑制動脈粥樣硬化形成。這一研究發現與以上所說TMAO導致動脈粥樣硬化形成相矛盾，需要進一步研究證實。

2.5 TMAO導致動脈硬化的其他機制 TMAO和它的前驅物質三甲胺是陽離子季胺，兩者都與精氨酸競爭以抑制精氨酸的利用率，從而減少一氧化氮的形成，減少一氧化氮對血管的保護作用，但這一假設在牛大動脈內皮細胞內的實驗證實似乎并不成立[29-30]。

3 小 結

關于腸道菌群作用下形成的TMAO對動脈粥樣硬化形成的機制存在較多爭議，目前研究表明，導致動脈粥樣硬化的因素是復雜的。本文目的在于提示相關研究需關注腸道菌群與動脈粥樣硬化形成之間的關系，盡管諸多研究結果尚需進一步證明，但關于這方面的研究不僅對動脈粥樣硬化及其相關疾病的發病機制有重大意義，且對臨床設計治療方案也有啟示。

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(本文編輯薛妮)

國家臨床重點專科資助項目，編號：財社[2012]122號

首都醫科大學宣武醫院(北京 100053)

高利，E-mail：xuanwugaoli@126.com

信息：徐燕飛，高利.腸道菌群對動脈粥樣硬化作用機制的研究概述[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(17)：2126-2128.

R543.5 R255.2

：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.17.012

：1672-1349(2017)17-2126-03

2016-09-28)