手術治療無淋巴結轉移食管癌患者的預后分析

汪亮 蔡磊 陳倩 蔣友華

手術治療無淋巴結轉移食管癌患者的預后分析

汪亮 蔡磊 陳倩 蔣友華

目的 研究無淋巴結轉移的胸段食管鱗狀細胞癌手術患者的臨床病理特征及預后影響因素。方法 回顧性分析2007年1月至2014年12月間751例接受食管癌根治手術并且病理確診為無淋巴結轉移胸段食管鱗癌患者的臨床病理資料，采用Kaplan-Meier方法和多因素Cox比例風險模型研究此類食管癌患者預后的獨立影響因素。結果 本組食管癌患者術后1、3和5年總體生存率分別為91.47%、72.33%和65.12%。單因素生存分析顯示，性別、腫瘤直徑、浸潤深度、脈管瘤栓、神經侵犯、大體分型、淋巴結總數、吸煙史和酗酒史對食管癌預后有影響（P＜0.05），多因素cox回歸分析結果顯示腫瘤直徑、浸潤深度、脈管瘤栓、淋巴結總數和酗酒史是影響本組食管癌患者預后的獨立因素。結論 對于無淋巴結轉移的食管鱗癌患者，腫瘤直徑、浸潤深度、脈管瘤栓、淋巴結總數和酗酒史是影響預后的重要因素。

食管癌 食管癌根治術 預后

食管癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，其發病率居惡性腫瘤第5位，病死率位居第4位，我國每年有16～20萬人死于食管癌［1］。與歐美國家患食管腺癌不同，我國國民＞90%患食管癌類型為食管鱗狀細胞癌，因此是一種具有中國特色的惡性腫瘤病種。目前臨床治療關注的焦點依然是食管癌的診治效果及預后。淋巴結的轉移狀況是影響食管癌預后的重要因素，無淋巴結轉移的食管癌患者預后明顯優于其他患者［2］。但是，臨床實踐中卻發現，無淋巴結轉移的食管癌患者預后仍存在差異，腫瘤復發轉移仍是許多淋巴結陰性患者術后死亡的重要原因。因此，有必要對無淋巴結轉移食管癌患者的臨床病理特征和預后影響因素進行研究。本研究回顧性分析本院近年來收治的751例無淋巴結轉移的胸段食管鱗狀細胞癌患者的臨床病例資料，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2007年1月至2014年12月間，浙江省腫瘤醫院胸外科行食管癌根治手術切除且術后病理證實為無淋巴結轉移的胸段食管鱗癌患者751例，其中男644例，女107例；年齡36～78歲，平均年齡64歲；ⅠA期患者40例，ⅠB期患者136例，ⅡA期患者161例，ⅡB期患者373例，ⅢA期患者41例。每例患者術前均未行新輔助放療和化療。其中有慢性伴發病患者116例，包括高血壓﹑糖尿病﹑胃潰瘍﹑乙肝﹑慢性支氣管炎。排除伴發其他惡性腫瘤患者。手術方式包括：經左胸-切口（Sweet）﹑經右胸和上腹正中二切口（Ivor-Lewis）﹑經右胸-上腹正中-頸部三切口（McKeown）3種開胸食管癌根治術術式。

1.2 觀察指標 臨床病理資料包括性別﹑年齡﹑腫瘤位置﹑手術方式﹑腫瘤直徑﹑浸潤深度﹑組織學類型﹑大體分型﹑脈管瘤栓﹑神經侵犯及術后放療或化療。根據國際抗癌聯盟一美國癌癥聯合委員會（UICCAJCC）食管癌TNM分期2009年第七版進行浸潤深度T分期。腫瘤分化程度分為高分化﹑中分化﹑低分化﹑未分化。根據術后接受輔助化療或放療情況分為術后治療組和未治療組。

1.3 隨訪情況 以電話和短信方式隨訪，隨訪起始時間為手術后病理確診日期，隨訪截止日期至2016年6月1日 或者死亡日期。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計量資料以表示，計數資料以頻數表示。采用Kaplan-Meier方法篩選食管癌預后的可能影響因素，應用多因素Cox比例風險模型研究食管癌預后的獨立影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本組751例食管癌患者的隨訪時間為0～107個月，中位生存時間為76.24個月，術后1﹑3和5年總體生存率分別為91.47%﹑72.33%和65.12%。采用ROC曲線分析腫瘤直徑對預后的預測作用。結果顯示腫瘤直徑的曲線下面積差異有統計學意義（P＜0.05），可以認為腫瘤直徑對預后有一定預測作用，曲線下面積為0.645。腫瘤直徑的臨界值為3.95cm，靈敏度為72.92%，特異度為48.76%。

采用Kaplan-Meier描述食管癌患者生存情況，運用對數秩檢驗比較不同因素的累積生存率差異，結果顯示性別﹑腫瘤直徑﹑浸潤深度﹑脈管瘤栓﹑神經侵犯﹑大體分型﹑淋巴結總數﹑吸煙史和酗酒史可能為食管癌的影響因素（P＜0.05）。

將單因素有意義的變量納入多因素cox回歸分析，方法選擇逐步進入法，納入和排除標準分別為P＜0.05和P＞0.10。結果顯示腫瘤直徑﹑浸潤深度﹑脈管瘤栓﹑淋巴結總數和酗酒史是影響本組食管癌患者預后的獨立因素，腫瘤直徑越長﹑浸潤深度越大﹑有脈管瘤栓和酗酒史，食管癌患者的預后越差，而手術清掃淋巴結數目＞15枚的患者預后優于≤15枚的患者。

采用Kaplan-Meier法繪制的不同腫瘤直徑﹑浸潤深度和淋巴結總數的生存曲線如下：腫瘤直徑＜3.95cm的生存曲線在直徑≥3.95cm的上方，說明腫瘤直徑＜3.95cm的食管癌患者總體生存情況優于直徑≥3.95cm。浸潤深度的總體生存情況為T1最高，T4最低，總體生存情況高低順序依次為T1﹑T2﹑T3﹑T4。淋巴結總數＞15的生存曲線在淋巴結總數≤15的上方，說明淋巴結總數＞15的食管癌患者總體生存情況優于淋巴結總數≤15的。

3 討論

目前研究認為，在影響食管癌預后的諸多因素中，淋巴結轉移和腫瘤浸潤深度是最重要的影響因素［3］。對于無淋巴結轉移的食管癌患者，其主要的治療手段是手術切除加淋巴結清掃術，術后是否需要輔助治療尚無明確結論，但術后5年生存率仍＜70%，術后復發率＞20%［4］。因此，本研究對無淋巴結轉移胸段食管鱗癌患者預后影響因素進行分析。發現患者的術后1﹑3和5年總體生存率分別為91.47%﹑72.33%和65.12%。腫瘤直徑﹑浸潤深度﹑脈管瘤栓﹑淋巴結總數和酗酒史是影響本組食管癌患者預后的獨立因素。患者性別﹑年齡﹑腫瘤位置﹑大體分型﹑手術方式﹑組織學類型﹑神經侵犯﹑術后輔助治療與預后無相關性。

腫瘤直徑是肺癌﹑肝癌﹑甲狀腺癌和乳腺癌患者預后的重要指標，然而腫瘤直徑與食管癌預后的關系仍有爭議。有文獻報道，腫瘤直徑大者容易發生淋巴管浸潤和淋巴結微轉移，而淋巴結微轉移與腫瘤預后相關［5-6］。但是，腫瘤直徑超過多少有預后意義尚無定論。美國癌癥聯合委員會（AJCC）在1987年前的食管癌分期中以5cm為界，定義T1≤5cm，T2＞5cm，認為與患者預后相關，但目前的食管癌分期已不采用。Bollschweiler E等報道腫瘤直徑＞3cm及淋巴結清掃數目＞15個的食管癌患者預后好［7］。臺灣Wang BY報道腫瘤直徑3cm是食管癌患者獨立預后陰性因子［8］。國內Feng JF等報道對于年齡＞75歲的食管癌患者，腫瘤直徑4cm為預后影響因子［9］。許亞萍等報道認為腫瘤長度＜3cm﹑＞3～7cm和＞7cm患者的預后存在差異［10］。在本次研究中，腫瘤直徑＜3.95cm患者的術后5年生存率（74.53%）明顯高于腫瘤直徑＞3.95 cm的患者（58.45%），多因素分析也證實腫瘤直徑是無淋巴結轉移食管癌患者預后的獨立影響因素。

T分期代表腫瘤的浸潤深度，隨著浸潤深度的增加，脈管瘤栓﹑淋巴結轉移的風險逐漸提高。目前較為公認的是腫瘤浸潤越深，患者的預后越差。食管無漿膜層，擁有豐富的血供及淋巴引流，當腫瘤突破黏膜層后，很容易侵犯黏膜下層脈管，導致脈管瘤栓形成。有研究認為脈管瘤栓是食管癌淋巴結轉移的危險因素［11］，有脈管瘤栓的患者預后相對較差［12］。在本次研究中，浸潤深度的總體生存情況為T1最高（5年生存率85.19%），T4最低（52.13%），總體生存情況高低順序依次為T1﹑T2﹑T3﹑T4，有脈管瘤栓的患者5年生存率較低（53.20%對66.11%）。

近年來，UICC-AJCC 食管癌分期系統根據術后病理證實的轉移淋巴結數目，將N分期細分為N0﹑N1﹑N2和N3期。因此，AJCC建議清掃淋巴結數目≥15枚，并應詳細記錄清掃的區域淋巴結總數。清掃淋巴結數目與預后的關系仍存在爭議［13-14］。在本組淋巴結陰性的食管癌病例中，淋巴結清掃數目＞15枚的患者5年生存率優于淋巴結數目≤15枚的患者（69.20%對52.67%），提示規范食管癌手術淋巴結清掃范圍有助于患者預后的判斷。

綜上，對于無淋巴結轉移的胸段食管鱗癌手術患者來說，腫瘤直徑﹑浸潤深度﹑脈管瘤栓﹑淋巴結總數和酗酒史是影響預后的重要因素，可以據此區分出食管癌術后的高風險人群。

［1］ 毛友生,赫捷,高樹庚,等．我國食管癌外科治療目前存在的熱點爭議與未來研究方向．中華胃腸外科雜志,2015,18(9):851-854．［2］ Tan Z,Ma G,Yang H,et al．Can lymph node ratio replace pn categories in the tumor-node-metastasis classification system for esophageal cancer．J Thorac Oncol,2014,9(8):1214-1221．

［3］ Hayashi Y,Xiao L,Suzuki A,et al．A nomogram associated with high probability of malignant nodes in the surgical specimen after trimodality therapy of patients with oesophageal cancer．Eur J Cancer, 2012,48(18):3396-3404．

［4］ Gertler R, Stein HJ, Langer R, et al． Long-term outcome of 2920 patients with cancers of the esophagus and esophagogastric junction: evaluation of the New Union Internationale Contre le Cancer/American Joint Cancer Committee staging system．Ann Surg, 2011, 253(4):689-698．

［5］ Nafteux PR,Lerut AM,Moons J,et al．International Multicenter Study on the Impact of Extracapsular Lymph Node Involvement in Primary Surgery Adenocarcinoma of the Esophagus on Overall Survival and Staging Systems．Ann Surg,2015,262(5):809-816．

［6］ Prenzel KL,H?lscher AH,Drebber U,et al．Prognostic impact of nodal micrometastasis in early esophageal cancer．Eur J Surg Oncol,2012,38(4):314-318．

［7］ Bollschweiler E,Baldus SE,Schr?der W,et al．Staging of esophageal carcinoma:length of tumor and number of involved regional lymph nodes．Are these independent prognostic factors? J Surg Oncol, 2006, 94(5):355-363．

［8］ Wang BY,Goan YG,Hsu PK,et al．Tumor length as a prognostic factor in esophageal squamous cell carcinoma．Ann Thorac Surg, 2011, 91(3):887-893．

［9］ Feng JF,Huang Y,Zhao Q．Tumor length in elderly patients with esophageal squamous cell carcinoma:is it a prognostic factor? Ups J Med Sci,2013,118(3):145-152．

［10］ 許亞萍,毛偉敏,馬勝林,等．食管癌根治性治療后局部復發患者的預后因素分析．中華腫瘤雜志,2011,33(12):925-928．

［11］ 李幼梅,祝淑釵,劉志坤,等．胸段食管癌的淋巴結轉移規律及其對確定術后放射治療靶區范圍的價值．中華腫瘤雜志,2010,32(5):391-395．

［12］ Gertler R,Stein HJ,Schuster T,et al．Prevalence and topography of lymph node metastases in early esophageal and gastric cancer．Ann Surg,2014,259(1):96-101．

［13］ Rizk N,Venkatraman E,Park B,et al．The prognostic importance of the number of involved lymph nodes in esophageal cancer:implications for revisions of the American Joint Committee on Cancer staging system．J Thorac Cardiovasc Surg,2006, 132(6): 1374-1381．

［14］ Yang HX,Xu Y,Fu JH,et al．An evaluation of the number of lymph nodes examined and survival for node-negative esophageal carcinoma:data from China．Ann Surg Oncol,2010, 17(7):1901-1911．

Objective To investigate the clinicopathological characteristics and prognosis in surgical patients with lymph node-negative esophageal cancer. Methods Between January 2007 and December 2014，clinicopathological characteristics of 751 patients with node-negative esophageal cancer who underwent radical esophagectomy in Zhejiang Cancer Hospital were retrospectively analyzed. Kaplan-Meier curves and Multivariate Cox proportional hazards models were used to evaluate the association between survival and each clinicopathological factor. Results The 1-，3-，and 5-year overall survival rates for patients with node-negative esophageal cancer were 91.47%，72.33% and 65.12% respectively. The univariate analysis showed that gender，tumor size，depth of invasion，vascular invasion，nerve invasion，macroscopic type，operation excision lymph node number，smoking history，and alcoholism had signifi cant effects on the survival（P＜0.05）. Multivariate analysis for these factors showed that tumor size，depth of invasion vascular invasion，operation excision lymph node number，and alcoholism were independent prognostic survival factors. Conclusion Tumor size，depth of invasion，vascular invasion，operation excision lymph node number，and alcoholism are important prognostic factors of patients with node-negative esophageal cancer.

Esophageal neoplasms Esophagectomy Prognosis

310022 浙江省腫瘤醫院胸部腫瘤外科