曲妥珠單抗相關心臟毒性監測研究進展

黃 平，高柳村，邵喜英，王曉稼

（1浙江省腫瘤醫院腫瘤內科，浙江杭州310022；2中國人民解放軍軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所，北京100850）

·綜述·

曲妥珠單抗相關心臟毒性監測研究進展

黃 平1，高柳村2，邵喜英1，王曉稼1

（1浙江省腫瘤醫院腫瘤內科，浙江杭州310022；2中國人民解放軍軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所，北京100850）

曲妥珠單抗是靶向人類表皮生長因子受體2（HER2，又稱ErbB2）的人源化單克隆抗體.心臟毒性是曲妥珠單抗治療過程中最主要的毒副作用，因此，對于其相關機制的探索研究及從臨床研究中探索監測手段能更好地指導曲妥珠單抗的安全用藥.本研究主要就曲妥珠單抗心臟毒性的機制，曲妥珠單抗相關心臟毒性的診斷、監測及預測手段的研究進展，生物標志物及基因多態性對于曲妥珠單抗相關心臟毒性的監測意義做了系統的綜述.

曲妥珠單抗；心臟毒性；診斷

0 引言

曲妥珠單抗是靶向人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2，又稱ErbB2）的人源化單克隆抗體，其作用機制包括阻斷信號傳導、阻滯細胞周期、抑制二聚體形成、抗體介導的細胞毒作用和抗血管生成等［1］.曲妥珠單抗已被證實能改善HER2過表達（陽性）早期及晚期乳腺癌患者的生存［2－3］.曲妥珠單抗相關心臟毒性（trastu?zumab?related cardiotoxicity，TRC）是曲妥珠單抗臨床使用最主要的毒副作用［4－5］，因此，對于其相關機制的研究及從臨床研究中探索監測手段能更好地指導曲妥珠單抗的安全用藥.

1 曲妥珠單抗相關心臟毒性的發生機制

ErbB2／HER2是原癌基因erbB?2編碼的185kDa的細胞膜受體，為表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族成員之一.基礎研究［6－7］發現，HER2（erbB2基因）對于形成胚胎期的心臟具有關鍵作用，小鼠的erbB2基因缺失模型表明會導致該類動物早亡.HER2基因調控著心臟對于應激的反應，在erbB2基因敲除小鼠中顯示心臟容量超負荷或蒽環類的使用激活了心臟應激通路，并促進了擴張型心肌病的發?。?］.曲妥珠單抗介導心臟損害的二次打擊模型也顯示了曲妥珠單抗導致erbB2介導的信號通路受阻，從而干擾了心臟對于應激的反應［9］.ErbB2缺失的心臟容易導致應激引發的毒性，并導致不可逆轉的心肌細胞的減少.

2 曲妥珠單抗相關心臟毒性的早期發現

TRC最早在轉移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）的關鍵Ⅲ期臨床試驗中被發現［10］，在后續曲妥珠單抗用于輔助治療的大型臨床試驗，如NSABP B31、NCCTG N9831、HERA，BCIRG 006和FinHer試驗中做了系統性的評價.TRC最終被寫入曲妥珠單抗的使用說明書，正式確立了其心臟毒性在藥物安全譜中的重要地位.因此，臨床醫生在使用該藥物時需嚴密監測其心臟毒性.早期監測和發現TRC的研究仍在進一步探索中.

3 指導曲妥珠單抗安全用藥的傳統監測手段、監測結果及研究進展

曲妥珠單抗相關的心臟毒性主要表現形式為無癥狀的左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降或有癥狀的充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）［11］.主要臨床研究中采用的相關監測手段為超聲心動圖（echocardiogram）及放射性核素多門控血管造影（multigated blood?pool imaging，MUGA）.

NSABP B31、NCCTG N9831及HERA試驗均采用上述兩種方法作為心臟毒性的主要監測手段，且均觀察到了相當比例的患者在曲妥珠單抗使用過程中LVEF的持續降低，甚至降低到50%以下.在NSABP B31和NCCTG N9831試驗中，使用曲妥珠單抗基線后LVEF下降至＜50%的患者比例為22.8%，LVEF＜50%且相對基線降低≥10%的患者比例為18.3%，LVEF下降≥16%且LVEF＜50%患者比例為11.7%［12］.在這些臨床研究中，超聲心動圖、MUGA是保證安全用藥的手段，在心臟超聲監測過程中LVEF如達到相關定義閾值（說明書規定LVEF較治療前絕對數值下降≥16%，或LVEF低于該檢測中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對數值下降≥10%），需停止曲妥珠單抗使用.在NSABP B31中，大約14%的患者因為心臟超聲發現的心臟毒性即無癥狀的LVEF下降而停止了曲妥珠單抗的治療.同時，在該部分人群中繼續進行LVEF監測，有相當一部分患者（約25%）的LVEF持續小于50%［13］，對于曲妥珠單抗的停藥繼續形成指導.在晚期MBC的BCIRG?007研究（曲妥珠單抗聯合多西他賽或多西他賽加卡鉑）LVEF下降幅度＞15%的患者為6%～7%，而同樣在MBC患者中開展的CLEOPATRA研究的對照組（曲妥珠單抗聯合多西他賽）中觀察到的3級左心功能紊亂（包括需要治療的CHF和3級LVEF下降）為2.8%［14］.使用超聲心動圖或MUGA，在曲妥珠單抗用于輔助治療的臨床試驗中觀察到的CHF發生率約為4%［13］，而在晚期MBC患者中使用曲妥珠單抗CHF的發生率為3%［14］.臨床試驗顯示曲妥珠單抗引起的LVEF的下降及心衰在經過超聲心動圖等的監測及時停藥后大部分是可逆的，黃平等［15－16］的研究中也顯示中國患者中按照監測指導使用曲妥珠單抗引起的LVEF下降具有可逆性和用藥的良好耐受性，并且無心力衰竭事件發生.由此可見，在臨床實踐中嚴格遵循臨床試驗中形成的一系列超聲心動圖、MUGA對于曲妥珠單抗心臟毒性的監測原則、停藥及恢復用藥準則，可以最大程度地避免曲妥珠單抗引起的心力衰竭的發生，提高曲妥珠單抗用藥的安全性.

超聲心動圖具有無創及臨床廣泛可及性的特點，目前3D超聲心動圖已成為監測心功能和心臟毒性的首選技術，精確性及重復性有所提高.MUGA雖然具有更好的重復性及精細性，且與三維成像結果有更強的相關性［14］，但是需要放射性接觸，因此該技術的臨床推廣受到了限制.

4 曲妥珠單抗相關心臟毒性新監測及預測手段的探索和發展

在監測手段上，傳統超聲心動圖及MUGA往往只能發現已經造成的心臟毒性及損害，并不能早期發現及預測心臟毒性.心臟毒性的嚴重結局心力衰竭病理生理上主要表現為心室的重塑，容積的變化及泵功能的下降.

心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）是目前無創性評價左室收縮功能的最佳指標，可用于評估腫瘤患者的左室容積和LVEF等，除了精確性及可重復性高的優勢外，CMR還有檢測心肌灌注異常的能力［17］，在TRC的臨床監測指導治療、機制研究和毒性是否可逆的評估中值得進一步推廣.

在監測指標的探索上，LVEF雖然仍然是衡量心臟收縮功能的最佳指標，但它卻是心臟毒性的晚期監測指標.由于在心血管疾病中，心臟舒張功能的紊亂往往先于收縮功能的紊亂，故左室舒張功能（left ven?tricular diastolic function，LVDF）具有發現早期心臟毒性的潛力，左室舒張功能紊亂（left ventricular dias?tolic dysfunction，LVDD）的診斷標準為早期充盈的二尖瓣峰值速度（E）與舒張早期二尖瓣環速度（Em）的比值E／Em≥15.研究顯示對于曲妥珠單抗與放療合并使用引起的急性心臟毒性敏感性，LVDF更優于LVEF指標［18］，故建議作為心功能監測的常規指標.又有研究顯示E／Em的上升與LVEF的下降存在一種弱的負相關性［19］，故E／Em的上升可以作為LVEF下降及TRC的預測指標.

超聲心肌應變成像（myocardial strain imaging）分析使用斑點追蹤技術和速度向量顯像等方法，通過左心室整體縱向應變（global longitudinal strain，GLS）的下降，發現曲妥珠單抗使用最早7 d后就發生了亞臨床的左心室功能異常［20］，同時曲妥珠單抗使用后右心室應變也發生了改變，心房功能同樣降低［21］，提示該項技術可較早發現亞臨床的曲妥珠相關的心臟毒性.而CMR心肌應變成像在曲妥珠單抗的使用過程中也觀察到了縱向和周向的應變率下降［22］.超聲及磁共振心肌應變成像可作為臨床實踐中TRC超早期發現的有效手段.

5 生物標志物監測研究及對曲妥珠單抗相關心臟毒性的意義

雖然曲妥珠單抗在整體人群中顯示出良好的安全性，但無論是短期還是長期的監測均發現有一小部分不可逆的嚴重的心臟毒性事件發生，其機制目前仍然未明.Wadhwa等［23］的一項回顧性研究報道約22%的患者因為無癥狀的左心收縮功能下降達到心超監測的停藥標準而停止曲妥珠單抗使用，而其中40%的患者雖然接受了進一步的藥物治療，但心臟功能仍然沒有好轉甚至惡化.

肌鈣蛋白是接受化療的患者心肌損傷的一個敏感和特異的指標，同時也被認為是左室收縮功能不全的早期預測因素［24］.而B型利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP，又稱腦鈉肽）水平升高與接受化療尤其是接受蒽環類化療藥物相關患者亞臨床心肌損傷［25］，也與心力衰竭的診斷與預后相關［26］.Cardinale等［27］研究認為肌鈣蛋白I（TnI）能夠預測患者赫賽汀誘導的心臟毒性，另有研究使用TnI、髓過氧化物酶（MPO）、超敏C反應蛋白、N末端B型鈉尿肽（N?terminal pro?B?type natriuretic peptide，NT?proBNP）等生物標志物來預測曲妥珠單抗的心臟毒性，發現TnI和MPO的升高提示了曲妥珠單抗與蒽環類藥物聯合使用過程中相關心臟毒性的高風險［28］，但是缺乏曲妥珠單抗單獨作用的驗證.而在近期的研究中，使用心肌應變成像發現亞臨床的心肌功能下降已經發生，但是肌鈣蛋白T（TnT）、BNP及C反應蛋白等生物標志物卻并未升高［22，29］.故上述生物標志物確證心臟毒性發生的意義要大于預測心臟毒性發生的意義.

ElZarrad等［30］的基礎研究顯示，曲妥珠單抗可能通過改變關于DNA修復的心肌基因的表達和線粒體功能導致小鼠左心室功能受損，曲妥珠單抗的治療能促進小鼠心肌氧化應激和細胞凋亡，導致血清中肌鈣蛋白I水平和心肌肌球蛋白輕鏈1（cardiac myosin light chain?1，CMLC1）水平的升高，CMLC1可能成為又一個佐證TRC的生物標志物.

Cardinale等［27］研究發現TnI升高的患者曲妥珠單抗相關心臟毒性發生率更高（62%vs5%，P＜0.001），且恢復率更低（35%vs100%，P＜0.001），TnI升高是獨立的不良預后指標（HR＝22.9，P＜0.001）.故TnI升高可以作為TRC的預后因子，能夠發現雖然接受抗心衰治療卻仍較難恢復的患者，且在高?；颊呒耙呀洶l生心臟毒性患者的監測中應重點考慮.

6 基因多態性對曲妥珠單抗相關心臟毒性的意義

對于TRC進行了基因改變方面的研究，其中，研究較多的是HER2單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）.研究顯示，HER?2基因跨膜轉導域655位的A→G突變導致的Ile655Val與曲妥珠單抗引起的心臟毒性相關，該SNP包括異亮氨酸（Ile）和纈氨酸（Val）等位基因，Ile／Val和Val／Val基因型帶來了更多的曲妥珠單抗相關的心臟毒性，同時，該SNP位點通常認為在不同人種中存在差異［31－33］.這種SNP可導致不同人種中TRC的差異.但是這些研究仍存在很多問題，如即使是純合子Val／Val的患者LVEF卻未出現＜50%的情況，而雜合子Ile／Val基因型卻與曲妥珠單抗心臟毒性更為相關，更易發生心臟毒性［31］.可能有其他的基因改變影響患者TRC，從而帶來人群和種族TRC的差異.隨著二代測序技術的發展和應用，后續精準程度可進一步提高，發現目標人群新的有意義的SNPs成為可能，其他可能存在的基因改變也可能被發現.基因測序技術的發展和臨床廣泛應用必將給TRC的早期發現和干預研究帶來突破性的機會.

7 結語

TRC的監測以無創性超聲心動圖檢查為主，對臨床用藥具有指導意義.監測手段的新指標新技術，如監測LVDF指標、使用CMR和應變成像技術手段能發現早期和亞臨床的心臟功能影響，但預測心力衰竭的能力有限.生物標志物確證心臟毒性發生的意義可能要大于預測心臟毒性發生的意義，期待更敏感更特異且有預測價值的生物標志物在研究中被發現.基因檢測是新的希望，基因測序必將給TRC的更早發現和干預帶來突破性的機會.

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目前我國高校教師崗前培訓的考核是以純粹的理論知識為考核內容，沒有衡量青年教師的相關教學實踐能力的考核。崗位培訓的最終目的是讓高校青年教師掌握教學理念和教學手段，因此，考核應從教學技能著手，減少死記硬背的理論知識題目[16]。建議采取閉卷與開卷相結合的方式，試卷考試形式與導師評價形式相結合的方式?！陡叩冉逃ㄒ幐耪摗放c《高等學校教師職業道德修養》課程可以采取網上答卷的形式。其余教學技能課程的考核應以要求學員直接講課的方式來點評打分，同時導師在學員培訓期間結束后給予公正的評價。

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Research progress on monitoring trastuzum?ab related cardiotoxicity

HUANG Ping1，GAO Liu?Cun2，SHAO Xi?Ying1，WANG Xiao?Jia11Department of Medical Oncology，Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou 310022，China；2Institute of Radiation Medicine，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 10080，China

Trastuzumab is a humanized monoclonal antibody targeting human epidermal growth factor receptor 2（HER2，also called ERBB2）.Cardiotoxicity is the most common adverse event in trastuzumab treatment.This paper aims at exploring and stud?ying the related mechanism and the monitoring method in order to better guide the safe use of the drug.The mechanism of trastuzumab cardiotoxicity，advances in diagnosis，monitoring and prediction of trastuzumab related cardiotoxicity，and the significance of biomar?kers and gene polymorphism in monitoring the trastuzumab related cardiotoxicity were reviewed in this paper.

trastuzumab；cardiotoxicity；diagnosis

R730.43；R737.9

A

2095?6894（2017）04?74?04

2017－02－05；接受日期：2017－03－13

浙江省醫藥衛生科技計劃（2015RCB005，2016KYA046）

黃 平.碩士，主治醫師.研究方向：乳腺腫瘤的內科診斷和治療.E?mail：zlyyhp＠163.com

王曉稼.博士，主任醫師.E?mail：wxiaojia0803＠163.com