嗜酸粒細胞增多表型慢性阻塞性肺疾病患者的臨床特征

李佐霖 洪旭初

?

嗜酸粒細胞增多表型慢性阻塞性肺疾病患者的臨床特征

李佐霖1洪旭初2

肺疾病，慢性阻塞性； 嗜酸粒細胞； 糖皮質激素

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種異質性疾病，在臨床表現、生理學、影像學、治療預后、肺功能下降程度、生存質量及并發癥等方面均有體現[1-2]。雖然目前采用第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)在評估氣流受限程度方面發揮著重要作用，但FEV1本身不能準確地反映患者特征，且FEV1是一種變化相對緩慢的生理參數，不能準確的預測患者的疾病發展過程。COPD是一種慢性炎癥性疾病，其表型研究是目前的熱點，其中Eos增多型的COPD具有其獨特的臨床特征，對其進行個體化治療、預測疾病的預后以及急性加重的特點都具有重要的意義。嗜酸性粒細胞(Eosnophils，Eos)一直被認為是哮喘有別于COPD的特征性標志。然而，越來越多研究發現，在嚴格排除具有哮喘特征患者的前提下，仍有10%～40%的COPD患者伴有痰Eos百分比>3%[3-5]。

一、生物標志物變化

1. Eos特殊蛋白：Eos有四個主要特殊基本蛋白，并對支氣管上皮細胞有害。包括主要堿性蛋白(major basic protein, MBP)，嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(eosinophil cationic protein, ECP)，嗜酸性粒細胞過氧化物酶(eosinophils peroxidase, EPO)和嗜酸性粒細胞神經毒素(eosinophil-derived neurotoxin, EDN)。Eos增多的COPD患者其分泌的生物活性物質ECP、MBP及EPO水平升高，提示Eos在COPD發病過程中可能被活化，呈脫顆粒狀態，并與COPD氣道炎癥損害密切相關。有研究發現COPD患者中支氣管活檢物發現大量的Eos，但支氣管灌洗液中ECP濃度比哮喘患者低，認為在COPD中存在Eos，但未激活。然而，中度至重度COPD患者痰液ECP濃度比哮喘患者增加的水平更高，這表明Eos在中、重度患者中表現了活性增加[6]。NairP等[7]研究指出不同程度的Eos氣道炎癥的患者中痰EPO水平與Eos百分比呈正相關，而在非氣道Eos增多的COPD患者中，EPO的水平不升高。然而Bafadhel等[4]檢出Eos增多的COPD患者穩定期氣道內EPO、ECP、MBP水平也升高，且COPD患者痰中EPO和ECP水平與Eos呈正相關(分別為r=0.81,r=0.64,P<0.01)。ECP是Eos活化后釋放出的強堿性顆粒蛋白，能夠反映Eos的活化程度，具有極強的細胞毒性作用，破壞氣道上皮細胞，誘導肥大細胞釋放組胺等造成氣道炎癥，在Eos所致的炎癥中起到重要作用[8]。

2. 血嗜酸粒細胞：血液Eos檢測易被患者接受，并已建立了可靠的標準化的檢測方法。Bafadhel 等[5]發現COPD急性加重期患者血Eos數能反應痰Eos增多，并發現用2%作為血Eos反應痰Eos增多的臨界值比用3%的敏感性和特異性更高，敏感性可達90%，特異性可達60%。COPD急性加重期患者血Eos陽性組與陰性組相比，中性粒細胞數、痰總細胞數、血清CRP、FEV%各指標均較高。Singh等[9]對COPD患者三年的隨訪中檢測出有37%患者存在血Eos數量持續性>2%。氣道重塑的一個重要特征是上皮下纖維化，網狀基底膜增厚。一項單中心觀察性研究發現血Eos增多COPD患者支氣管黏膜下Eos也增多，并伴有網狀基底膜增厚。血Eos與黏膜下Eos(r=0.57，P=0.009)和網狀基底膜的厚度(r=0.59，P=0.006)呈正相關[10-11]。因此，血Eos是COPD反映氣道Eos和氣道重塑的一個很好的生物標志物。

3. FeNO：FeNO(呼出氣一氧化氮)是一種氣道炎癥的檢測方法。Soter等[12]研究發現COPD急性加重期患者痰FeNO水平與痰Eos百分比顯著相關。Chou等[13]研究認為，與痰Eos正常的COPD患者相比，痰Eos增高的COPD患者的FeNO水平顯著增高。提示FeNO能夠反應COPD患者氣道的Eos水平。

二、嗜酸粒細胞增多COPD臨床特征

國內對Eos增多型COPD臨床特征的研究很少，僅有一項觀察性研究在會議中闡述。該研究發現誘導痰Eos增多組(痰Eos>3%)與非Eos增多組(痰Eos≤3%)相比，吸煙量較少，病程較長，住院的急性加重次數較多，肺功能較差，殘氣量較多，但吸入支氣管擴張劑后FEV1變化值較大[14]。非Eos增多組呼出氣硫化氫水平較Eos增多組要高。但該試驗樣本量較少，未對生活質量影響方面進行探究，及對急性加重頻率和指導激素治療的作用也未做討論。在一項ECLIPSE隊列研究中，對1 483個COPD患者隨訪三年，發現Eos持續>2%組與≤2%組及波動組(>2%或<2%)比較，增多組年長者、男性及非吸煙者所占比例大，肺功能更好，去脂體重指數更高，SGRQ、mMRC分數、BODE指數較低[10]。而且Eos持續<2%組隨訪中肺氣腫程度出現加重，SGRQ分數顯著升高。

三、對激素的反應

一直都在探索Eos增多型COPD對激素治療的反應，國外十幾年前Pizzichin等[15]發現COPD痰中Eos增多短期口服強的松龍治療后，FEV1改善量及健康狀態比安慰劑更明顯。Brightling等[16]以相同的劑量及療程治療再次證實了Pizzichin等人的觀點，且出現往返步行距離增加，運動耐受性改善，再次證實了Eos增多的COPD患者口服激素治療的效果。一項研究有吸煙史的中重度COPD穩定期患者，在大劑量吸入布地奈德1 600 μg/d治療4周后，Eos增多組相對安慰組在FEV1及慢性呼吸系統疾病調查問卷(chronic respiratory questionnaire, CRQ)總分數及呼吸方面的分數均有改善，且具有顯著統計學意義，而Eos未增多的患者并沒有體現出吸入布地奈德治療后的的改善[17]。血Eos指標替代氣道Eos作為指導口服糖皮質激素治療指標，可以增加COPD急性加重期患者的臨床康復率。一項長達12個月的平行、隨機、雙盲試驗，納入3 177個中至重度COPD患者，一組單用維蘭特羅治療，另一組用維蘭特羅聯合糠酸氟替卡松治療。基線水平2083(66%)例患者伴有血Eos增多≥2%，通過吸入聯合用藥治療后，與單用治療相比，急性加重頻次減少了29%，而血Eos<2%的患者，聯合治療比單用藥物治療的急性加重頻次減少了10%。聯合用藥和單藥治療后FEV1改善量和肺炎風險增加與血Eos計數無差異[18]。血Eos增多是預測痰Eos增多較好的指標。參考痰Eos計數作為哮喘指導治療的有效標志，并將這種做法實施于COPD患者治療中，對Eos增多型COPD患者應用糖皮質激素至痰Eos計數低3%時，與常規治療僅限于癥狀改善的患者比較，重度COPD患者急性加重期住院率可下降62%，表明Eos氣道炎癥的減少能降低COPD的急性加重次數[19]。

Eos炎癥的靶向治療，如白介素5抗體，可選擇性抑制嗜酸性炎癥，可能對血Eos增多的COPD患者有很大的益處，其減少糖皮質激素的使用，可以減少糖皮質激素治療后的不良反應[20-21]。

1 任成山, 錢桂生. 慢性阻塞性肺疾病發病機制研究現狀與展望[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2009, 2(2): 104-115.

2 Han MK, Agusti A, Calverley PM, et al. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes: the future of COPD[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2010, 182(5): 598-604.

3 Eltboli O, Brightling CE. Eosinophils as diagnostic tools in chroniclung disease[J]. Expert Rev Respir Med, 2013, 7(1): 33-42.

4 Bafadhel M, Saha S, Siva R, et al. Sputum IL-5 concentration is associated with a sputum eosinophilia and attenuated by corticosteroid therapy in COPD[J]. Respiration, 2009, 78(3): 256-262.

5 Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. Acute exacerbations of COPD: identification of biological clusters and their biomarkers[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 184(2): 662-671.

6 Saha S, Brightling CE. Eosinophilic airway inflammation in COPD[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon, 2006, 1(1): 39-47.

7 Nair P, Ochkur SI, Protheroe C, et al. Eosinophil peroxidase in sputum represents a unique biomarker of airway eosinophilia[J]. Allergy, 2013, 68(9): 1177-1184.

8 Snijders D, Agostini S, Bertuola F, et al. Markers of eosinophilic and neutrophilic inflammation in bronchoalveolar lavage of asthmatic and atopic children[J]. Allergy, 2010, 65(8): 978-985.

9 Singh D, Kolsum U, Brightling CE, et al. Eosinophilic inflammation in COPD: prevalence and clinical characteristics[J]. Eur Respir J, 2014, 44(6): 1697-1700.

10 Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. Blood eosinophils to direct corticosteroid treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized placebo-controlled trial[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 186(1): 48-55.

11 Eltboli O, Mistry V, Barker B, et al. Relationship between blood and bronchial submucosal eosinophilia and reticular basement membrane thickening inchronic obstructive pulmonary disease[J]. Respirology, 2015, 20(4): 667-670.

12 Soter S, Barta I, Antus B. Predicting sputum eosinophilia in exacerbations of COPD using exhaled nitric oxide[J]. Inflammation, 2013, 36(5): 1178-1185.

13 Chou KT, Su KC, Huang SF, et al. Exhaled nitric oxide predicts eosinophilic airway inflammation in COPD[J]. Lung, 2014, 192(4): 499-504.

14 張靜, 王新茂, 陳亞紅, 等. 關于誘導痰嗜酸性粒細胞與COPD臨床表型的研究[A]. 中華醫學會、中華醫學會呼吸病學分會.中華醫學會呼吸病學年會——2013第十四次全國呼吸病學學術會議論文匯編[C]. 中華醫學會、中華醫學會呼吸病學分會:2013:1.

15 Pizzichini E, Pizzichini MM, Gibson P, et al. sputum eosinophilia predicts benefit from prednisone in smokers with chronic obstructive bronchitis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1998, 158(5 Pt 1): 1511-1517.

16 Brightling CE, Monteiro W, Ward R, et al. Sputum eosinophilia and short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2000, 356(9240): 1480-1485.

17 Leigh R, Pizzichini MM, Morris MM, et al. Stable COPD: predicting benefit from high-dose inhaled corticosteroid treatment[J]. Eur Respir J, 2006, 27(5): 964-971.

18 Pascoe S, Locantore N, Dransfield MT, et al. Blood eosinophil counts, exacerbations, and response to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: asecondary analysis of data from two parallel randomised controlled trials[J]. LancetRespir Med, 2015, 3(6): 435-442.

19 Siva R, Green RH, Brightling CE, et al. Eosinophilic airway inflammation and exacerbations of COPD: a randomized controlled trial[J]. Eur Respir J, 2007, 29(5): 906-913.

20 Corren J. Inhibition of interleukin-5 for the treatment of eosinophilic diseases[J]. Discov Med, 2012, 13(71): 305-312.

21 Asia Pacific COPD Roundtable Group.Golbal initiative for chronic obstructive lung disease.Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease:an Asia-Pacific perspective[J]. Respirology, 2005, 10(1): 9-17.

(本文編輯：張大春)

李佐霖，洪旭初. 嗜酸粒細胞增多表型慢性阻塞性肺疾病患者的臨床特征[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(3)： 377-378.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.038

350108 福州，福建中醫藥大學1350004 福州，福建中醫藥大學附屬人民醫院2

洪旭初， Email: hongxuchu@sina.com

R563

A

2016-05-09)