肺癌耐藥性研究進(jìn)展

李霞 吳小程

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肺癌耐藥性研究進(jìn)展

李霞 吳小程

肺； 支氣管肺癌； 腫瘤干細(xì)胞； 耐藥性

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，發(fā)生率和病死率極高，嚴(yán)重危害人類生命健康[1-3]。全國(guó)腫瘤登記中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2015年預(yù)計(jì)有429.16萬(wàn)個(gè)新發(fā)癌癥病例和281.42萬(wàn)個(gè)癌癥死亡病例。其中，肺癌新發(fā)病數(shù)為73.33萬(wàn)，居惡性腫瘤發(fā)病首位，占全部新發(fā)病例的17.09%。同期，我國(guó)肺癌死亡人數(shù)為61.02萬(wàn)，占惡性腫瘤死因的21.68%[4]。盡管近年來(lái)在肺癌的基因組學(xué)和肺癌發(fā)生的分子機(jī)制研究方面取得了很大進(jìn)展，但5年總生存率仍然低至16%(美國(guó))，在過(guò)去30年幾乎沒(méi)有改善[5]。

肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。超過(guò)80%的肺癌病例為NSCLC。NSCLC包括腺癌(adenocarcinoma, ADC)占50%，鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)占40%，大細(xì)胞癌[6-7]。肺癌藥物耐藥性產(chǎn)生是腫瘤化療失敗的主要原因之一，也是腫瘤化療亟待解決的難題，其形成機(jī)制復(fù)雜，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)不同途徑導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的遺傳異質(zhì)性、腫瘤干細(xì)胞、腫瘤免疫檢查點(diǎn)、miRNA和long noncoding RNA等導(dǎo)致肺癌耐藥性發(fā)生的研究進(jìn)展做如下綜述。

一、遺傳異質(zhì)性

盡管大多數(shù)自發(fā)性腫瘤源于單細(xì)胞，但研究者在大量腫瘤的組織內(nèi)部觀察到了增殖能力的差異、細(xì)胞凋亡的失衡、腫瘤形態(tài)學(xué)的不同及基因組不穩(wěn)定性等現(xiàn)象，提示腫瘤演變過(guò)程中存在瘤內(nèi)異質(zhì)性。由于細(xì)胞內(nèi)異質(zhì)性的存在，在殺死敏感的腫瘤細(xì)胞后，不敏感的亞群保留并產(chǎn)生了耐藥性，小分子抑制劑通過(guò)殺死敏感癌細(xì)胞可間接篩選出靶基因具有二次突變的癌細(xì)胞[8-10]。例如，在EGFR突變型NSCLC中， 抗EGFR藥物篩選出攜帶EGFR(例如，T790M)突變的細(xì)胞[11]。第三代EGFR-TKI藥物Osimertinib(AZD9291，TAGRISSO)于2015年被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性EGFR T790M突變陽(yáng)性NSCLC[12]。在ALK TKI克唑替尼治療肺癌臨床分析中發(fā)現(xiàn)，約四分之一的患者出現(xiàn)了遍布ALK TK結(jié)構(gòu)域的多種多樣的二次突變，包括位于ATP結(jié)合口袋區(qū)域中的新的抗性突變，以及ALK融合基因的擴(kuò)增[13]。其次，突變基因激活被抑制的下游靶點(diǎn)或互補(bǔ)信號(hào)傳導(dǎo)途徑。例如，在肺癌的EGFR靶向治療中，可導(dǎo)致攜帶MET擴(kuò)增的腫瘤細(xì)胞亞群形成耐藥性[11, 14]，在突變的黑色素瘤采用BRAF特異性抑制劑治療中，導(dǎo)致具有BRAF擴(kuò)增或MEK1突變的亞群產(chǎn)生抗性[15-16]。帶有BRCA1或BRCA2突變的腫瘤患者對(duì)鉑類和聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase, PARP)的抑制劑顯示出極高的敏感性，因?yàn)锽RCA1或BRCA2突變的腫瘤細(xì)胞不能修復(fù)藥物導(dǎo)致的DNA損傷[17]。

綜合分析NSCLC基因組發(fā)現(xiàn)了ADC和SCC基因組中腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的突變，這將有助于患者的靶向治療。62%的ADC中帶有腫瘤驅(qū)動(dòng)基因突變，包括MYC(基因擴(kuò)增)，KRAS，EGFR，KEAP1，ALK(主要與EML4融合)，HER2，BRAF，MET(基因擴(kuò)增)，MEK1，AKT1，PIK3CA，而SCC中的主要驅(qū)動(dòng)基因突變包括TP53，CDKN2A，PIK3CA，MLL2，NFE2L2，KEAP1，PTEN，NOTCH1，RB1，SOX2[18-19]。盡管基因靶向治療在肺癌化療中已取得突破性進(jìn)展，但由于腫瘤細(xì)胞內(nèi)異質(zhì)性的存在，形勢(shì)仍不容樂(lè)觀，肺癌靶向治療在短時(shí)間內(nèi)已出現(xiàn)耐藥性，且均在應(yīng)用激酶抑制劑后1年內(nèi)發(fā)生[20-23]。個(gè)體細(xì)胞的基因差異，是對(duì)癌癥的進(jìn)展或?qū)χ委煼磻?yīng)的關(guān)鍵性因素，因此，在許多腫瘤中，僅有某些細(xì)胞才會(huì)驅(qū)使腫瘤的生長(zhǎng)或變得對(duì)化療有抵抗力，將這些細(xì)胞作為標(biāo)靶是癌癥治療的一個(gè)關(guān)鍵性的目標(biāo)，是未來(lái)在腫瘤耐藥性研究方面需要更加關(guān)注的問(wèn)題。

二、腫瘤干細(xì)胞(tumor stem cell, TSCs)

Makino 等在1959 年首次提出腫瘤干細(xì)胞( tumor stem cells, TSCs) 假說(shuō)，指出腫瘤可能由TSCs產(chǎn)生。隨后，越來(lái)越多的研究證據(jù)表明TSCs是腫瘤形成、轉(zhuǎn)移和耐藥性產(chǎn)生的主要原因。TSCs是獨(dú)特的腫瘤細(xì)胞亞群，其不同于腫瘤細(xì)胞的主體，因?yàn)樗鼈兪箰盒约?xì)胞群的生長(zhǎng)永久化，這可以解釋許多常規(guī)療法無(wú)效和腫瘤復(fù)發(fā)的原因[24]。TSCs具有高表達(dá)多重耐藥基因的特殊性質(zhì)，包括休眠、較高的DNA修復(fù)能力和表達(dá)多種藥物抗性膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族[25-30]。TSCs通常處于休眠或靜止?fàn)顟B(tài)，免受化療放療影響，但使用特異性試劑(如As2O3)強(qiáng)制TSCs重新進(jìn)入細(xì)胞周期可以恢復(fù)化學(xué)和放射敏感性，這種方法可與抗增殖治療聯(lián)合使用[31]。TSCs具有較高的DNA修復(fù)能力，在人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，CD133+細(xì)胞比沒(méi)有這種TSCs標(biāo)記的細(xì)胞能更好地存活于放射治療中，這種生存差異可歸因于TSCs的自我DNA修復(fù)機(jī)制，例如Chk1和Chk2檢查點(diǎn)激酶的作用，這些激酶可暫停細(xì)胞周期以允許DNA修復(fù)發(fā)生[32]。ABC 轉(zhuǎn)運(yùn)家族是一類跨膜蛋白，是介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞多重耐藥最重要的方式。依賴ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員介導(dǎo)的藥物外排和逃脫靶向治療，是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和惡化的關(guān)鍵。ABCG2在NSCLC癌組織中呈高度表達(dá)，可能是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和治療抵抗的重要因素之一。

通常用于分離和研究TSCs的常見(jiàn)標(biāo)記物有CD133，ALDH，ABCG2和Nanog，這些標(biāo)記提供了評(píng)估不同治療如何有效消除TSCs的方法[25]。目前存在的一些療法是有效的，因?yàn)樗鼈兡軌蛉コw積大的腫瘤；然而，未能消除TSCs的治療往往無(wú)效，并導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā),這種情況可以在晚期NSCLC基于鉑的聯(lián)合化療的一線治療中看到[26-27]。這種類型的治療通過(guò)抑制癌細(xì)胞中的DNA修復(fù)和DNA合成來(lái)起作用。值得注意的是，多數(shù)患者面臨鉑類聯(lián)合化療后腫瘤復(fù)發(fā)的問(wèn)題[28]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，基于鉑的一線治療的順鉑治療提高了表達(dá)TSCs標(biāo)記CD133和Nanog的細(xì)胞的比例，表明常規(guī)治療后這些抗藥性細(xì)胞被富集[27-32]。

三、腫瘤免疫檢查點(diǎn)

腫瘤免疫治療主要分為兩種：細(xì)胞免疫治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。 細(xì)胞免疫療法：把患者體內(nèi)免疫細(xì)胞拿到體外進(jìn)行改造，讓這些細(xì)胞具備對(duì)癌細(xì)胞更有效、更精準(zhǔn)的免疫能力，改造后的免疫細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后，它們會(huì)定向消滅癌細(xì)胞。 免疫檢查點(diǎn)抑制劑：免疫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生抑制自身的蛋白小分子。腫瘤細(xì)胞利用這種機(jī)制，抑制免疫細(xì)胞，從人體免疫系統(tǒng)中逃脫存活下來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物，可解除這種抑制作用，讓免疫細(xì)胞重新激活工作，消滅癌細(xì)胞。

過(guò)去幾年，腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境的相互作用的重要性得到了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視的分子機(jī)制。抑制這些免疫逃逸機(jī)制的靶向治療(免疫治療)具有非常好的效果，特別是對(duì)于晚期NSCLC患者[33]。

目前，抑制性檢查點(diǎn)分子是免疫治療靶標(biāo)研究的熱點(diǎn)，包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4)，程序性死亡1(programmed death -1, PD-1)和程序性死亡配體1(programmed death-ligand1, PD-L1)。 CTLA-4在T細(xì)胞中表達(dá)，在啟動(dòng)期間起作用，CTLA-4在結(jié)合到樹(shù)突狀細(xì)胞上的CD80或CD86上時(shí)抑制活化的T細(xì)胞。PD-1也在T細(xì)胞上表達(dá)，在效應(yīng)期間起作用; PD-1在與表達(dá)PD-L1或PD-L2的免疫細(xì)胞結(jié)合后使T細(xì)胞失活[34]。

NSCLC細(xì)胞經(jīng)常表達(dá) PD-L1 和/或 PD-L2，以利用這種機(jī)制從T細(xì)胞中逃逸[35]。針對(duì)CTLA-4，PD-1和PD-L1的抗體靶向治療在許多惡性腫瘤中表現(xiàn)出顯著的療效，并且已經(jīng)在晚期NSCLC和其他腫瘤治療中起重要作用[35]。針對(duì)PD-1受體(nivolumab, pembrolizumab)或其配體PD-L1(atezolizumab, durvalumab, avelumab)的幾種單克隆抗體正在臨床開(kāi)發(fā)中，并且nivolumab 和pembrolizumab已經(jīng)被FDA和EMA批準(zhǔn)用于先前已經(jīng)接受化療的晚期NSCLC患者[36]。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的時(shí)代，抗PD1抗體與EGFR TKIs的聯(lián)合治療是延遲抗性和提高生存期的潛在方案。事實(shí)上，Akbay等[37]表明激活EGFR信號(hào)通路可增加PD-L1表達(dá)，在具有EGFR驅(qū)動(dòng)的腫瘤小鼠中PD-L1的表達(dá)明顯升高。此外，在EGFR突變小鼠模型中，PD-1阻斷會(huì)誘導(dǎo)腫瘤減小和顯著提高總體生存率。因此，PD-1阻斷和EGFR TKI的聯(lián)合療法值得進(jìn)一步研究，其或許可作為延緩耐藥性的策略。評(píng)估EGFR TKIs與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)正在評(píng)估中。Ⅰ期臨床研究正在評(píng)估在EGFR突變NSCLC患者中先行EGFR TKI(NCT02364609)治療后的進(jìn)展，再聯(lián)合阿法替尼與pembrolizumab治療。Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在評(píng)估PD-L1抑制劑MEDI4736與AZD9291的組合與單獨(dú)的AZD9291治療方案在先前EGFR TKI(NCT02454933)治療之后產(chǎn)生耐藥的T790M陽(yáng)性NSCLC患者中的療效[38]。

四、miRNA

microRNA(miRNA)是一種由22個(gè)核苷酸組成的，非編碼的，內(nèi)源的，調(diào)節(jié)基因表達(dá)的單鏈RNA。成熟的miRNA和Argonaute(Ago)蛋白形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物(RNA-induced silencing complex, RISC)，其介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄后基因沉默，通過(guò)誘導(dǎo)mRNA降解或翻譯起作用[39]。

在NSCLC中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT/mTOR通路的激活與不良預(yù)后相關(guān)[40]。作為致癌miRNA，miR-21促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制實(shí)體瘤如舌鱗狀細(xì)胞癌，胰腺癌，乳腺癌和肺癌中癌細(xì)胞的凋亡[41]。在NSCLC中，miR-21可通過(guò)激活A(yù)LK和ERK并抑制PTEN產(chǎn)生吉非替尼抗性。 MiR-34a可以通過(guò)抑制MET磷酸化逆轉(zhuǎn)吉非替尼的抗性，這有助于PI3K/AKT的激活。約30%的EGFR突變的NSCLC患者顯示出對(duì)EGFR-TKIs治療的抗性。最近的研究表明Met激活可能參與這種現(xiàn)象。miR-30b和miR-30c通過(guò)EGFR和MET增加，抑制BIM促進(jìn)吉非替尼耐藥。類似于miR-30b和miR-30c，miR-221和miR-222也通過(guò)EGFR和MET增加，抑制APAF-1促進(jìn)吉非替尼抗性[42]。另一方面，miR-200a通過(guò)失活EGFR和c-MET，逆轉(zhuǎn)吉非替尼抗性[43]。 在體外NSCLC中，miR-7和miR-138-5p可逆轉(zhuǎn)吉非替尼抗性，而該機(jī)制需要進(jìn)一步研究[44]。

雖然上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的機(jī)制，最近發(fā)現(xiàn)EMT不是轉(zhuǎn)移的必要條件，但有助于幾種腫瘤的耐藥性產(chǎn)生，如胰腺癌、肺癌。研究表明，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)可以在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)EMT表型[45]。在NSCLC中，TGF-β1誘導(dǎo)的miR-134和miR-487b可抑制MAGI2，而MAGI2可促進(jìn)PTEN的磷酸化進(jìn)而導(dǎo)致PTEN不穩(wěn)定，最終TGF-β1誘導(dǎo)EMT發(fā)生。與其類似，TGF-β1可通過(guò)激活smad誘導(dǎo)miR-23a，miR-23a通過(guò)抑制E-鈣黏蛋白來(lái)促進(jìn)EMT。此外，miR-134，miR-487b和miR-23a促進(jìn)吉非替尼耐藥，而調(diào)節(jié)細(xì)胞侵襲和增殖的MiR-147可逆轉(zhuǎn)TGF-β1誘導(dǎo)的EMT和吉非替尼抗性[46]。

五、Long Noncoding RNA

LncRNA是一群特殊的轉(zhuǎn)錄組。通常，lncRNA長(zhǎng)于200個(gè)核苷酸并且具有很少或不具有蛋白質(zhì)編碼能力。更確切地說(shuō)，它們可以被寬松地定義為執(zhí)行其RNA分子的功能但不屬于任何其他類別的RNA(例如miRNA， tRNA)轉(zhuǎn)錄物[47]。

HOTAIR(lncRNA)，以反義方向從染色體12q13上的人HOXC基因座轉(zhuǎn)錄，與多梭子阻遏復(fù)合體2(polycomb repressive complex 2, PRC2)締合，并重新編程染色質(zhì)，并促進(jìn)腫瘤進(jìn)行性生長(zhǎng)。HOTAIR在順鉑敏感的ADC組織中顯著下調(diào)，且其表達(dá)與p21 mRNA表達(dá)負(fù)相關(guān)。 HOTAIR的上調(diào)有助于ADC細(xì)胞的順鉑抗性，少部分通過(guò)調(diào)節(jié)p21表達(dá)。lncRNA CUDR(2.2 kb)具有增加癌細(xì)胞對(duì)藥物誘導(dǎo)凋亡的抗性作用。敲低lncRNA AK126698可以大大降低NKD2的表達(dá)，并對(duì)Wnt/beta-catenin信號(hào)通路起負(fù)調(diào)控作用，而且增加beta-catenin的積累和核易位，可顯著抑制A549細(xì)胞中順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡率[48]。

人母系表達(dá)基因(maternally expressed gene 3, MEG3)是位于14q32的編碼lncRNA的基因，并且MEG3表達(dá)的降低在多種腫瘤中起重要作用。MEG3在肺腺癌中顯著下調(diào)，并通過(guò)控制p53和Bcl-xl表達(dá)對(duì)調(diào)節(jié)肺腺癌細(xì)胞的順鉑耐藥性起作用。在多西他賽耐藥的肺腺癌細(xì)胞中，lncRNA 結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄子(colon cancer-associated transcript 1, CCAT1)被上調(diào)。CCAT1的下調(diào)降低了肺腺癌對(duì)多西他賽的耐藥性，抑制其增殖，可增強(qiáng)細(xì)胞凋亡和逆轉(zhuǎn)EMT表型。CCAT1在多西他賽耐藥性肺腺癌細(xì)胞中的作用取決于抑制let-7c進(jìn)而促進(jìn)Bcl-xl的表達(dá)，從而促進(jìn)了多西紫杉醇在肺腺癌細(xì)胞中化療的抗性和EMT表型。牛磺酸調(diào)節(jié)基因(Taurine upregulated gene 1, TUG1)作為7.1-kb的lncRNA，已被證明在多種癌癥中發(fā)揮致癌作用。TUG1可以通過(guò)與EZH2的增強(qiáng)子結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)LIMK2b(LIM-激酶2的剪接變體)的表達(dá)，然后促進(jìn)SCLC的細(xì)胞生長(zhǎng)和化療抗性[49]。

腫瘤的耐藥性是目前腫瘤化學(xué)治療中面臨的重要問(wèn)題，在這里，我們闡述了導(dǎo)致腫瘤耐藥性產(chǎn)生的因素，包括藥物靶點(diǎn)的修改和遺傳異質(zhì)性的細(xì)胞重新篩選，有助于更好地了解癌基因網(wǎng)絡(luò)和癌基因協(xié)同作用，通過(guò)基于腫瘤中遺傳損傷發(fā)掘最佳組合來(lái)改善治療策略。重要的是，腫瘤是高度異質(zhì)的，這種異質(zhì)性像一把“雙刃劍”，一方面導(dǎo)致腫瘤耐藥性的產(chǎn)生，另一方面可幫助我們篩選新的藥物治療靶標(biāo)。對(duì)耐藥性機(jī)制的更深入了解無(wú)疑會(huì)提高腫瘤治療效果，并有望最終治愈腫瘤。因此，更深入地認(rèn)識(shí)肺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后等過(guò)程，尋找肺癌新的診斷與預(yù)后標(biāo)志物以及發(fā)病機(jī)制和新的治療靶點(diǎn)，并設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)肺癌早期診斷產(chǎn)品和治療藥物已成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)[50]。

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(本文編輯：黃紅稷)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.037

400037重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院急診科

吳小程， Email: tmmuwxc@hotmail.com

R734.2

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2017-04-25)