促炎癥消退介質與肺部炎性疾病的研究進展

李冰潔 吳升華 陳筱青

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·綜述·

促炎癥消退介質與肺部炎性疾病的研究進展

李冰潔 吳升華 陳筱青

肺部炎癥； 消退素； 保護素； Maresins； 脂氧素

肺炎、急性肺損傷(acute lung injury, ALI)、哮喘、肺纖維化、支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD), 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)等是常見的肺部炎性疾病，其發病率高、治療效果差，嚴重影響患者生存率及生存質量，針對其發病機制探索有效的治療方案是當前研究的熱點。炎癥是機體抵抗病原體入侵，恢復內環境穩態的重要防御反應[1]，急性炎癥的消退是一個主動、自限性的程序性過程[2]。由內源性脂質調控介質控制炎癥反應，促進炎癥及時消退是防止炎癥反應過度的關鍵環節。過度失控性炎癥反應可造成自身組織細胞的非特異性殺傷，成為眾多炎性疾病發生發展的病理學基礎。炎癥是否會對機體造成傷害并非由炎癥發生的頻率和時間決定，而是取決于炎癥是否可以有效、快速地消退[3]。研究促炎癥消退機制將為治療過度的炎癥反應或慢性炎癥提供新的方向。特異性促炎癥消退介(specialized proresolving lipid mediators, SPMs)是當今的研究熱點，它包括由ω-3多不飽和脂肪酸合成的消退素(resolvin)，保護素(protectin)，maresins和由ω-6多不飽和脂肪酸轉化而來的脂氧素(lipoxins, LXs)[4]。SPMs通過與特定受體結合，抑制中性粒細胞浸潤，調控細胞因子及趨化因子的生成，促進巨噬細胞清除凋亡的中性粒細胞，從而促進炎癥的消退，使機體恢復穩態[5]。此外，SPMs還有緩解炎性疼痛、保護器官功能及改善組織重構等作用[3]。

一、內源性促消退介質

ω-3脂肪酸為長鏈多不飽和脂肪酸(long-chain poly unsaturated fatty acids, LCPUFAs)，成分主要為二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)。這種必需脂肪酸基本不能由人體自身合成，需從食物中獲得，或亞油酸部分合成。在炎癥、缺血、缺氧等作用下，EPA和DHA通過跨細胞的一系列酶促反應，可最終轉化為E類消退素(resolvin E, RvE)、D類消退素(resolvin D, RvD)、保護素(protectin 1, PD1)和maresins。ω-6脂肪酸的花生四烯酸(arachidonic acid, AA)是脂氧素(lipoxins, LXs)合成的前體物質，具有強大的致炎作用。在損傷、感染、炎癥等刺激引起的多細胞宿主反應中，AA在多種脂肪氧合酶(lipoxygenase, LOX)作用下，通過跨細胞作用產生花生四烯酸類物質，即LXs[6]。

1. 消退素(resolving, Rv)：E類消退素的生物合成途徑分為阿司匹林依賴和非依賴的方式。在阿司匹林存在時，ASA-COX-II可催化EPA生成18R-羥-過氧化-二十碳五烯酸(18R-H(p)EPE)，此中間產物接著作為白細胞內5-LOX的底物轉變為5S-羥過氧-18R-羥-EPE ；隨后經5-LOX催化進一步形成5(S)6-環氧化物中間體并最終轉化為RvE1；5(S)6-環氧化物也可通過水解生成RvE2。此外，18R-H(p)EPE在12/15-LOX催化下可生成RvE3。在微生物中，RvE的生物合成也可通過微生物的細胞色素P450單氧化酶以阿司匹林非依賴的方式開始[5]。和RvE一樣，RvD的合成也可通過阿司匹林依賴和非依賴的方式進行。在阿司匹林依賴的方式中，DHA被血管內皮中ASA-COX-II催化生成17R-羥過氧-DHA后，在白細胞中被迅速轉化為兩種環氧化物中間體，再經5-LOX脂氧化后，可水解形成有生物學活性的17R-D類消退素，即AT-RvD1～4。阿司匹林非依賴途徑則以15-LOX催化DHA生成17S-羥過氧-DHA開始,經過類似的環氧化、脂氧化和水解過程，最終可形成4個含17-S-OH的消退素RvD1～4[5]。

2. PD1：DHA經LOX作用可生成17S-羥-過氧化-二十二碳六烯酸(17S-H(p)DHA),它可環氧化形成16(17)s-環氧-DHA，該環氧化物在酶的作用下水解可形成保護素[7]。產生于神經組織的PD1稱為神經保護素D1(neuroprotectin D1, NPD1)，其化學結構與PD1相同。

3. Maresins：DHA通過活化的巨噬細胞中12-LOX氧化后產生14-過氧化氫基二十二碳六烯酸，生成13S,14S-環氧化物中間體，它在15-LOX氧化下可轉化成maresin1，若在可溶性環氧化物水解酶作用下則生成maresin2。maresin的結構類似物maresin-like(L)也是由內源性DHA在炎癥消退階段產生，主要由人血單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞及血小板等通過12-LOX和細胞色素P450酶促反應轉化而來[7]。

4. LXs：LXs是AA的代謝產物，合成過程中有三種關鍵的脂氧酶，即5-LOX，15-LOX和12-LOX。目前認為體內LXs的合成主要有3種途徑：第一種途徑為AA在白細胞內通過5-LOX途徑合成白三烯A4(1eukotriene A4, LTA4)，隨后血小板通過其表面的P選擇素與白細胞黏附，LTA4被轉入血小板內，由12-LOX催化生成LXA4和LXB4。第二種途徑為AA在上皮細胞、單核細胞和嗜酸粒細胞內被15-LOX催化生成中間產物，再由中性粒細胞中的5-LOX催化生成LXA4和LXB4。第三種途徑為阿司匹林誘發的ASA-COX-Ⅱ和5-LOX合成。當上皮細胞中的COX-2被阿司匹林乙酰化后合成15-epi-LXA4和15-epi-LXB4，即阿司匹林誘導的脂氧素(aspirin triggered lipoxins, ATL)[6]。

二、SPMs與相關肺部炎性疾病

1. 肺炎：雖然肺炎是一種典型的自限性炎癥，但部分重癥肺炎會發生急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，引發致死性低氧血癥和呼吸衰竭。LXA4既可通過拮抗白三烯(leukotrienes, LTs)、抑制白細胞游走、抑制黏附分子及趨化因子受體表達,阻止炎癥反應惡化，又可促進肺組織中巨噬細胞吞噬凋亡的中性粒細胞,促進炎癥消退。值得一提的是，LXA4發揮上述效應時并不干擾機體的生理活動，故LXs成為促炎癥消退、治療炎癥性疾病的代表性藥物。目前已有人工合成穩定的LXA4類似物問世。對于大腸桿菌肺炎，LXA4可通過對BCL-2相關死亡促進因子(BAD)的磷酸化作用和抑制抗細胞凋亡蛋白即骨髓細胞白血病序列1(myeloid cell leukaemia sequence 1, MCL1)的表達，促進中性粒細胞的凋亡[8]。注射RvE1預處理的大腸桿菌肺炎小鼠存活率有所增加[8]。研究表明，RvE1可以抑制促炎因子如(IL-1β和IL-6)表達；RvE1可以通過與LTB4受體(BLT1)結合抑制炎癥部位多形核中性粒細胞(polymorphonuclear, PMN)的遷移和浸潤；可以激活凋亡蛋白酶從而促進中性粒細胞的凋亡，亦可與特異性表達于巨噬細胞的G蛋白耦聯受體ChemR23相互作用，促進巨噬細胞清除凋亡PMN及病原體殘骸[9]。

2. 急性肺損傷(acute lung injury, ALI)/ARDS：ALI及ARDS是臨床常見的呼吸系統急危重癥,死亡率高,SPMs扮演的促進炎癥作用消退是治療ALI/ARDS的重要環節。ALI發生時，大量中性粒細胞滲入肺臟，在諸如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)、組織缺氧等作用下，這些中性粒細胞壽命延長，增加了促炎介質的表達，倘若不能及時得到清除，將會導致組織損傷、肺水腫和氣體交換障礙[10-11]。LXA4可有效抑制LPS誘導ALI的IL-6、TNF-α表達，抑制炎癥部位中性粒細胞的聚集；促進單核巨噬細胞的趨化及其對凋亡PMN的清除；調節促炎/抗炎因子的平衡，誘導人血紅素氧合酶1(heme oxygenase-1, HO-1)的表達，減少NO和氧自由基的生成，減輕炎癥損傷等[12]。LXA4可以通過上調大鼠肺泡Ⅱ型上皮細胞水通道蛋白5(aquaporin 5, AQP5)和鈉離子通道α和γ亞單位蛋白的表達促進Na+進入II型肺泡細胞表面，顯著增加肺泡液體清除率(alveolar fluid clearance, AFC)，清除肺泡水腫液[13]，其中LXA4對γ亞單位蛋白的作用是通過miR-21/PTEN/Akt信號途徑來實現[11，14]。研究發現，LPS可以通過PI3K/Akt信號通路抑制分布于Ⅰ型和Ⅱ型肺泡表面的氯離子通道，即囊性纖維化跨膜傳導調節因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)的表達。現已證實，LXA4可增強Na+-K+-ATP酶的活性，并終止Ⅱ型肺上皮細胞中LPS引起的Akt的磷酸化作用，增加CFTR蛋白的表達，清除肺液,提高AFC[10]。

RvD1可抑制LPS誘導ALI的中性粒細胞和單核白細胞的募集，減少支氣管肺泡灌洗液中TNF-α和IL-6的生成，降低ALI小鼠死亡率，改善肺部病變[5]。RvD1也可以通過ALX/Camp/PI3K信號通路增加肺泡內皮ENaC的表達及激活Na+-K+-ATP酶，實現對肺泡內水腫液的清除，增加AFC[15]。AT-RvD1可改善上皮和內皮屏障的完整性，增加支氣管肺泡灌洗液中腎上腺素水平從而降低氣道阻力；下調P選擇素及其配體CD24的表達進而抑制中性粒細胞和血小板的交互作用；減少支氣管肺泡灌洗液中IL-1β、IL-6、TNF-α等的生成；抑制NF-κB磷酸化p65核轉位[5，16]。同樣RvE1也可以減少中性粒細胞的肺部遷移，減少促炎因子的生成[13]。

Maresin1 也可抑制ALI時中性粒細胞的浸潤及黏附，減少白細胞的聚集，下調炎性介質(如TNF-α、IL-1β 和IL6)的生成，并改善肺水腫和微血管通透性及減輕病變[17]。

3. 哮喘及變態反應性疾病：哮喘是一種氣道慢性炎癥性疾病，現已知LXs有拮抗LTs引起的氣管收縮作用、抗炎作用及促進慢性炎癥消散的作用[18]。重癥哮喘患者氧化應激增強，在可溶性環氧化物酶作用下，14,15-環氧二十碳三烯酸合成減少，抑制了氣道LXs的合成，進而抑制了肺部炎癥的消退過程[8]。Planaguma等[19]發現重癥哮喘患者肺泡灌洗液中LXs及其受體表達均降低，而LTs表達升高，提示其體內LXs信號通路可能存在缺失。LXA4可以促進哮喘氣道內皮細胞的修補，上調緊密連接蛋白、閉鎖蛋白(occludin)及chudin-1的表達，維持跨上皮電阻率，保持氣道內皮細胞穩態[20]，也可拮抗LTs引起的氣管收縮，降低氣道高反應性，減少黏液上皮化生，抑制肺部炎癥及促進其消散[8]。外周血中LXA4的含量及其與半胱氨酰白三烯含量的比值與肺功能指標一秒用力呼氣容積(FEV1)預計值密切相關[1]。

RvE1是氣道炎癥的反向調節信號。在鼠哮喘模型中，腹腔注射RvE1可減少氣道嗜酸性粒細胞和淋巴細胞募集、抑制黏液上皮化生，降低IL-5，IL-13和卵清蛋白特異性IgE的合成，降低氣道高反應性[21]。此外，RvE1與其受體CMKLR1結合可促進NK細胞遷移并發揮細胞毒作用，清除嗜酸性粒細胞及凋亡PMN，促進炎癥消散[21]。在過敏性炎癥消散過程中，RvE1迅速抑制肺組織IL-6, IL-17，IL-23合成，增加LXA4和γ干擾素(interferonγ, IFNγ)的表達，限制炎癥的進展。LXA4也可以抑制IL-17的合成，但并不能減少IL-23和IFNγ的表達，這提示IL-17是RvE1和LXA4獨立促炎癥消退信號通路的作用靶點[1]。鼠哮喘模型中，RvD1可減少IL-5表達，抑制氣道嗜酸性粒細胞聚集、減少黏液生成，亦可促進肺泡巨噬細胞清除氣道中凋亡的炎性細胞和過敏原，促進炎癥的消散[5,21]。

PD1與RvE1一樣，可增加凋亡PMN表面趨化因子受體5(CCR5)的表達，清除趨化因子[22]。在鼠哮喘模型中，在用氣源性過敏原激發前靜脈給予PD1，氣道嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞和氣道黏液減少，IL-13、LTs和前列腺素D2等促炎介質的水平降低，氣道高反應性下降[1]。若致敏后給予PD1，也可促進肺部炎癥的消散。值得注意的是，PD1抑制了IL-5和IL-13的生成，但IL-4的表達量并未減少，這提示PD1作用的主要靶細胞為Ⅱ型固有淋巴細胞(typeⅡ innate lymphoid cells, ILC2s)，而并非是Th2細胞[8]。最近研究表明，maresin1以轉化生長因子β依賴方式與2型淋巴細胞相互作用，并顯著抑制炎性細胞因子的產生，從而減輕肺部炎癥。這提示以maresin1為代表的新型促炎癥消退介質可望用于治療哮喘等慢性肺部炎性疾病[7，23]。

4. 肺部纖維化疾病

(1)肺纖維化：肺纖維化屬于間質性肺炎的一種類型，炎癥進展將促進肺纖維化過程，引起肺實質的損傷。臨床上缺乏延緩或終止肺纖維化進程的特異性療法。在博來霉素引起的肺部纖維化動物模型中，用LXA4或15-epi-LXA4治療，可減少促纖維化因子(如TGF-β等)的生成，增強M2巨噬細胞作用，減少纖維化基質生成，改善肺功能[8]。LXs可以抑制結締組織生長因子(connective tissue growth factor, CTGF)的促纖維化作用，下調CTGF刺激下的細胞周期蛋白D1、肌醇磷脂3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3-K)、蛋白激酶B(protein kinase B, PKB)、信號傳導與轉錄激活因子-3(signal transduction and transcriptional activation factor-3, STAT3)的表達，可增加細胞周期相關分子P27kip1的表達水平，延緩肺部纖維化進程[24]。LXs可對抗LTs或生長因子引起的成纖維細胞增殖及其趨化性增加、促進膠原生成等作用，并發揮抗炎、促炎癥消散功能。故LXs可能是研究肺纖維化治療的新型藥物。

(2) 囊性纖維化：囊性纖維化是一種由基因突變引起的多器官功能不全的遺傳性疾病。該病患者呼吸道黏液分泌增加，氣道反復感染，免疫反應過強，這將最終引起肺功能退化。基因分析發現囊性纖維化患者若攜帶編碼環加氧酶(prostaglandin-endoperoxidesynthase 2, PTGS2)的基因多態性，體內促炎因子分泌將會減少，有助于改善臨床狀況。研究證實LXs能抑制中性粒細胞浸潤，清除致病菌，有效改善小鼠的囊性纖維化；囊性纖維化患者肺泡灌洗液中LXA4水平明顯減低，其體內RvE1表達降低或不表達將引起肺功能的惡化[9，25]。

5. 支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)：BPD是一種早產兒多見的慢性肺病，死亡率較高，幸存者往往伴有認知與行為障礙等后遺癥。BPD發病機制不明，治療棘手。LCPUFAs可促進胎兒在母體子宮中發育及嬰兒期和幼年早期成長過程中器官發育成熟，調節炎癥反應：DHA和AA可通過抑制NF-κB激活，激發過氧化物酶體增殖物激活受體C(PPARc)和(或)直接合成RvD1和LXA4終止炎癥反應，減輕高氧暴露引起的肺損傷，延緩BPD病情發展[26]。雖然RvD1可促進肺部炎癥消散，但單用時并不能影響血管內皮生長因子或TGF-β家族其他生長因子的生成，也不能影響高氧暴露下BMP/Smad信號蛋白的表達，不能改善肺平均內襯間隔、肺泡數量。而補充LXA4可促進肺泡的生成，即降低肺泡平均內襯間隔，增加肺泡數量，其機制可能是LXA4增加了TGF-β2及Smad3蛋白的表達，促進肺泡恢復至正常形態。此外，在高氧暴露的新生小鼠體內TGF-β1呈雙相變化趨勢，即在疾病起始階段表達降低，隨病情發展其表達增加。LXs通過調控TGF-β1信號通路既可以抑制NIH/3T3成纖維細胞增殖，也可以下調肺纖維化相關因子如I型膠原(collagen I)、彈性蛋白(elastin)、賴氨酰氧化酶2、基質金屬蛋白酶-2、9、組織金屬蛋白抑制劑-1等因子實現對新生小鼠高氧誘導所致BPD的保護作用。

6. COPD： COPD是一種氣流受限呈不完全可逆和進行性發展狀態的氣道阻塞性肺部疾病，包括慢性支氣管炎、小氣道組織重建和肺氣腫。機制不明。目前認為慢性氣道炎癥、氧化/抗氧化失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化應激是COPD發病的關鍵環節。慢性炎癥可引起氣道阻塞，肺實質破壞，激活蛋白酶，引起氧化應激和氮化應激，刺激凋亡，改變巨噬細胞的功能并使之產生超氧化物、氮氧化物等促炎物質，導致肺內持續慢性炎癥[27]。

現階段臨床的治療方法只能暫時緩解癥狀，探索新型治療方案迫在眉睫。研究證實，增加食物中ω-3必需脂肪酸的攝取量可以降低發生COPD的風險并緩解病情。RvE1可促進巨噬細胞清除凋亡細胞，減少香煙煙霧引起的NOX2和氧化物的生成，下調NADPH氧化酶亞基p47Phox及HO-1表達，減輕氧化應激引起的損傷，促進炎癥反應消退[28]。在COPD患者的痰液、血清及呼出氣中，LXA4和RvD1水平均下降，其共同受體ALX/FPR2水平升高。糖皮質激素抵抗型COPD患者在急性發作期血清淀粉樣蛋白A水平顯著升高，競爭性與ALX/FPR2受體結合，促進炎癥的發生，抑制LXA4表達[5]。而足夠濃度的脂氧素可以阻止該競爭結合過程，促進炎癥的消散[6]。

除與ALX/FPR2結合發揮促炎癥消散作用外，RvD1既可以通過抑制NF-κB和ERK信號通路減少肺上皮細胞釋放促炎因子(如IL-8等)，也可以直接抑制中性粒細胞的趨化性。雖然RvD1本身不是抗氧化劑，但它可以通過減少炎性細胞數量減弱氧化應激引起的損傷。此外，在小鼠模型中，RvD1可通過上調Bcl-2家族抗凋亡蛋白(Bcl-2，Bcl-XL)的表達，直接抑制香煙煙霧引起的巨噬細胞死亡。AT-RvD1也可對抗SSA和ALX/FPR2結合后產生的促炎作用，減少炎性細胞數量及降低促炎因子、COX-2、ICAM-1的表達，增加IL-10水平，減輕氧化應激引起的損傷及細胞死亡。故SPMs對于COPD患者的治療具有良好的前景。

近年來通過對SPMs的研究發現，炎癥消退是一個有復雜調節機制的程序化過程。炎癥消退障礙、炎癥自限性被打破、炎癥消退延遲是炎癥失控的根本原因。消退素、保護素、maresins及脂氧素作為SPMs家族成員可增強病理性的炎癥消退，盡快恢復機體生理狀態，這將為設計控制過度炎癥反應的靶向治療開辟新途徑，為臨床上常見肺部疾病(肺炎、ALI/ARDS、過敏性炎癥或哮喘、肺纖維化、BPD、COPD等)治療帶來新的方向。

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(本文編輯：張大春)

李冰潔，吳升華，陳筱青. 促炎癥消退介質與肺部炎性疾病的研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(3)： 361-364.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.034

國家自然科學基金資助項目(81300521)

210036 南京，南京醫科大學第一附屬醫院兒科

陳筱青，Email: xqchen1975@yahoo.com.cn

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2016-05-20)