萬古霉素持續靜脈滴注臨床研究進展

杜聰梅 張睢揚 王英

·綜述·

萬古霉素持續靜脈滴注臨床研究進展

杜聰梅1，2張睢揚1王英1

萬古霉素； 持續滴注； 間歇滴注； 谷濃度； 穩態濃度； 負荷劑量

萬古霉素(vancomycin)為糖肽類抗菌藥物,對革蘭陽性菌有強大的殺菌作用，是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus, MRSA)的首選藥物。隨著萬古霉素的廣泛應用，萬古霉素最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration, MIC)在臨床上出現上升現象，甚至出現萬古霉素耐藥菌株。如何更加有效的使用萬古霉素，既發揮最大臨床和微生物療效，又能減少藥物不良反應和耐藥率的發生，關鍵在于制定合理的給藥方案。萬古霉素持續滴注作為一種靜脈給藥方案，近期被廣泛研究。萬古霉素持續靜脈滴注時血藥濃度比較穩定，不僅使治療監測及劑量調整變得簡單而且可降低治療成本[1]。萬古霉素為時間依賴性抗生素，動物實驗表明，萬古霉素也有濃度依賴性，因此屬于時間依賴型濃度依賴性抗生素，其PK/PD參數為AUC/MIC。就療效而言，萬古霉素既可以間隔給藥也可以持續靜脈給藥[2-4]。本文對萬古霉素持續靜脈滴注的臨床研究進展進行綜述。

一、萬古霉素持續靜脈滴注的臨床應用

隨著MRSA耐藥菌株的增加，萬古霉素常規給藥方案治療失敗率也逐漸增加，因此優化萬古霉素給藥方案變得尤為重要。研究表明，在歐洲一些醫院持續靜脈滴注是萬古霉素主要的給藥方案[5-7]。在重癥監護室里萬古霉素標準的給藥方案為持續靜脈滴注[5]。危重患者一直通過持續靜脈滴注治療MRSA感染來提高萬古霉素臨床療效[6]。2013年有研究對比利時105家醫院發送調查問卷，調查萬古霉素在重癥監護室的給藥方案，在回復的34家醫院中有71%的醫院使用持續靜脈滴注方案，有20%使用間歇滴注方案，另外還有9%采取兩種方案混合使用[7]。

萬古霉素持續靜脈滴注的廣泛應用，說明它比間歇滴注有一定的臨床優勢：①它能更快的達到穩態血藥濃度。最近的一項對神經外科重癥監護室患者的研究表明，持續靜脈滴注比間歇滴注更快的達到各自的目標血藥濃度，且與間歇滴注比快15 h左右[8]；②血藥濃度監測變得簡單。對于間歇滴注，谷濃度的監測時間是非常重要的，需在已達到穩態濃度并下次給藥前30 min監測，不恰當的監測時間是導致萬古霉素谷濃度不準確的主要原因[9]。Davis 等[10]研究表明，只有45%的醫療機構在第4劑給藥前，監測血清藥濃度。Morrison 等[11]的一項回顧性研究發現，41%的萬古霉素谷濃度監測太早，平均在最后一次給藥后7.6 h，而準確時間應該為最后一次給藥后11～11.5 h。這些研究表明萬古霉素谷濃度監測時間存在問題，很難準確評價血清濃度和進行相應調整治療。

而相對于間歇滴注，持續滴注時萬古霉素血藥濃度監測變得簡單，因為持續滴注時需要監測的為達到穩態時的濃度而非谷濃度。Payne等[12]通過對血管外科手術預防性使用萬古霉素，并監測血藥濃度的研究表明持續靜脈滴注組有79%的患者在中位數為2h的監測時間內，血藥濃度保持相對穩定。在持續滴注期間，一旦穩定狀態達到，穩態血藥濃度可隨時監測，此外，通過測出的穩態濃度乘以24 h，可準確得出的AUC0-24，減少了間歇滴注估算AUC更費力和不準確的過程[9]。更容易提高臨床治療成功率，改善患者的預后。

二、萬古霉素持續靜脈滴注與間歇滴注的比較

1. 失敗率： Verrall 等[13]比較門診患者持續靜脈滴注與間歇滴注萬古霉素治療MRSA感染臨床治療失敗率。結果表明，持續靜脈滴注組與間歇滴注組治療失敗率分別為21%和30%，RR為0.701(95%CI，0.432～1.136；P= 0.159)。兩者的失敗率無差別。在Wysocki等[14]關于MRSA感染的危重癥患者的多中心前瞻性實驗中，共有160例接受萬古霉素治療感染，在最后的分析中，顯示在臨床治療失敗率上兩者無明顯差異。最近的臨床研究結果表明：與間歇滴注相比，持續靜脈滴注并沒有提高臨床治愈率，許多研究認為雖然部分研究可得出萬古霉素持續靜脈滴注比間歇滴注有好的臨床療效，但樣本量太少，不足以表現出明顯的差異[15]。

2. 腎毒性： 萬古霉素腎毒性的定義為：血肌酐增加>0.5 mg/L，或比基礎肌酐值增加50%，或者肌酐清除率比基礎下降50%[16]。萬古霉素耐藥性增加與病原體長期暴露于低于最小抑菌濃度的血清藥物里有關，因此為使谷濃度達到15～20 mg/L，需要大的日劑量間隔給藥，但是高的給藥劑量會增加腎毒性。應用目標濃度為20～25 mg/L的持續滴注方法可發揮萬古霉素的最大療效，同時可避免腎毒性發生風險[17]。Ingram 等[18]的研究表明，腎毒性的發生與穩態濃度>28 mg/L有關。Wysocki等[14]的研究表明，持續靜脈滴注萬古霉素，峰濃度達20～25 mg/L是安全的，同時又有好的臨床療效。

萬古霉素持續靜脈滴注與間歇滴注對腎毒性方面的差異沒有充分的證據及一致的報道。Cataldo 等[19]的meta分析表明，相比于間歇滴注，萬古霉素持續靜脈滴注有相對小的腎損害風險，即使達到相同的AUC24值，持續靜脈滴注會得到相對安全的血清藥物濃度。Saugel等[20]的研究也支持此觀點；該研究發現使用萬古霉素的146例患者中，有19例出現腎毒性，需要腎替代治療，其中94例持續靜脈滴注組有7例，占7%，52例間歇滴注組有12例，占23%(P=0.007)，因此得出持續滴注在腎毒性方面比間歇滴注更安全。

與間歇滴注相比，持續靜脈滴注可降低腎毒性的發生率，其原因可能是由于間斷滴注輸液速度相對較快，用時相對較短，藥物在體內可能會達到較高的血藥濃度水平；而持續滴注則可使血藥濃度保持在一個相對合理且穩定的水平，較間斷滴注來說更為緩和、持久，從而降低腎損傷的風險[21]。持續靜脈滴注可降低峰濃度，增加谷濃度，減少了間歇滴注中出現的峰-谷濃度變化，一旦穩態濃度達到可保持穩定[19]。最近的一篇Meta分析匯總了2015年6月以前的有關萬古霉素持續靜脈滴注和間歇滴注對比表明，在10篇關于腎毒性的比較中，只有Saugel的研究證明持續滴注有少的腎毒性，其他的研究表明兩者沒有明顯的差異。因此，有關萬古霉素持續靜脈滴注和間歇滴注對腎臟的毒性，尚需進一步研究[16]。

3. 病死率： Cataldo 等[19]通過對2011年5月前的6篇關于萬古霉素持續滴注與間歇滴注相關文章進行meta分析，得出持續滴注與間歇滴注在病死率方面沒有顯著差異。而Rello等[22]的研究指出萬古霉素持續滴注可減少病死率。同樣持續滴注在病死率上與間歇滴注也沒有明確的結論。

三、持續靜脈滴注穩態濃度

萬古霉素藥代/藥效(PK/PD)動力學參數與藥時曲線下面積與最小抑菌濃度(即AUC/MIC)有關。研究表明，萬古霉素治療MRSA時AUC0-24 h/MIC≥400時有較好臨床療效和細菌清除率[23]。由于臨床監測AUC0-24 h/MIC比較困難，計算AUC需要測定多個血藥濃度，因此監測AUC0-24 h/MIC不易操作實踐。美國感染病學會(IDSA)發表的《MRSA臨床實踐指南》中指出，MRSA感染治療的關鍵與萬古霉素谷濃度直接相關，因此萬古霉素穩態時血藥谷濃度可作為AUC0-24 h的替代指標[24]。近年來，由于萬古霉素的廣泛應用，其對MRSA的最低抑菌濃度(MIC)出現漂移，該學會提出萬古霉素谷濃度大于10 mg/L，嚴重感染時谷濃度可維持在15～20 mg/L，國內的專家共識也支持此觀點。而持續滴注時的穩態濃度范圍沒有明確規定，Neely等[25]的研究指出，萬古霉素持續滴注時的穩態藥物濃度范圍17.5～27.5 mg/L與間歇滴注時谷濃度10～20 mg/L是近似的，對應的AUC0-24 h范圍為420～660 mg·h/L。這與AUC0-24 h<700 mg·h/L 有相對小的腎毒性風險一致。此外有研究也指出當萬古霉素穩態濃度≥28 mg/L，腎毒性的發生率明顯增加達71.4%，而當濃度<28 mg/L，風險降為11.6%[17]。

四、萬古霉素負荷劑量

萬古霉素的療效依賴穩態藥物濃度，而關注穩態濃度會忽略在達到穩態濃度前的一段時間病原體間歇暴露在亞治療濃度里。對于重癥患者，適當的PK/PD目標濃度在抗菌治療的第一個24 h內迅速達到是必須的。因為暴露在亞治療濃度期間可能會導致菌株耐藥[26]。重癥患者，由于表觀分布容積增加，抗生素應用一定的負荷劑量，可以縮短達到目標濃度的時間，提高抗生素療效[27]。

對于敗血癥早期、燒傷、外傷等年輕健康患者，早期的高代謝狀態可使得腎血流量增加，從而使腎的肌酐清除率增加(CrCl >130 ml/min/1.73 m2)；由于萬古霉素80%～90%經腎清除，此時萬古霉素的清除率也增加，這就要求高的給藥劑量[28]。因此持續滴注前的負荷劑量是必須的，尤其對于危重癥患者[29]。危重癥患者，因其血管內皮細胞的通透性增加，其細胞外液增加，導致其表觀分布容積增加，萬古霉素是水溶性抗生素，表觀分布容積的改變，可引起其血藥濃度的改變，影響其療效[21]。Tafelski等[30]的一項研究表明，以10～20 mg/L 谷濃度為目標，用負荷劑量加持續滴注，1 d達到穩態谷濃度；不用負荷劑量間歇滴注，3d達到較低的穩態谷濃度。因此持續靜脈滴注比間歇滴注更可能達到目標濃度，從而發揮抗菌作用。

對于嚴重及耐藥菌株的感染，要想獲得最大的治療成功率，及早的治療及開始治療時的血藥濃度，即足以殺死敏感的和耐藥的病原體是非常重要的[28]。這要求高的負荷劑量和維持劑量。研究表明，對于腎功能正常的敗血癥患者，萬古霉素穩態濃度要想達到20～30 mg/L，需給予35 mg/kg的負荷劑量和25 mg/kg的日劑量。薛敬一等[21]對重癥監護室萬古霉素持續滴注的研究表明，在平均日劑量960 mg(526～1 723 mg)，血藥濃度在亞治療濃度(<15 mg/L)的比例分別為第1天(44%)，第2天(29%)，第3天(23%)，導致此現象的原因之一為低的起始劑量。因此高起始劑量的持續靜脈滴注方案可減少致病菌暴露于亞治療濃度的比率，提高治療成功率。這與近期的一項回顧性研究結果是相同的，該研究指出危重癥患者的表觀分布容積增加，為達到目標濃度水平，3 000 mg的日劑量是必須的[31]。

隨著萬古霉素持續滴注臨床應用經驗的增加，持續滴注的劑量和監控方法將變得更加明確及規范。萬古霉素持續滴注在成人患者尤其是危重癥患者的應用已經得到足夠的數據支持,但是這種給藥方案依然需要大量臨床研究進一步論證。

1 James JK, Palmer SM, Levine DP, et al. Comparison of conventional dosing versus continuous-infusion vancomycin therapy for patients with suspected or documented gram-positive infections[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1996, 40(3): 696-700.

2 Roberts JA, Lipman J, Blot S, et al. Better outcomes through continuous infusion of time-dependent antibiotics to critically ill patients?[J]. Curr Opin Crit Care, 2008, 14(4): 390-396.

3 Knudsen JD, Fuursted K, Raber S, et al. Pharmacodynamics of Glycopeptides in the Mouse, Peritonitis Model of Streptococcus pneumoniae, or Staphylococcus aureus Infection[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2000, 44(5): 1247-1254.

4 Ampe E, Delaere B, Hecq JD, et al. Implementation of a protocol for administration of vancomycin by continuous infusion: pharmacokinetic, pharmacodynamic and toxicological aspects.[J]. Int J Antimicrob Agents, 2013, 41(5): 439-446.

5 Saugel B, Gramm C, Wagner JY, et al. Evaluation of a dosing regimen for continuous vancomycin infusion in critically ill patients: An observational study in intensive care unit patients [J]. J Crit Care, 2014, 29(3): 351-355.

6 Pea F, Furlanut M, Negri C, et al. Prospectively validated dosing nomograms for maximizing the pharmacodynamics of vancomycin administered by continuous infusion in critically ill patients[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53(5): 1863-1867.

7 Buyle FM, Decruyenaere J, Waele JD, et al. A survey of beta-lactam antibiotics and vancomycin dosing strategies in intensive care units and general wards in Belgian hospitals[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2013, 32(6): 763-768.

8 Hong LT, Goolsby TA, Sherman DS, et al. Continuous infusion vs intermittent vancomycin in neurosurgical intensive care unit patients [J]. J Crit Care, 2015, 30(5): 1153.e1-1153.e6.

9 Waineo MF, Kuhn TC, Brown DL. The pharmacokinetic/pharmacodynamic rationale for administering vancomycin via continuous infusion.[J]. J Clin Pharm Ther, 2015, 40(3): 259-265.

10 Davis SL, Scheetz MH, Bosso JA, et al. Adherence to the 2009 consensus guidelines for vancomycin dosing and monitoring practices: a cross-sectional survey of U.S. hospitals[J]. Pharmacotherapy, 2013, 33(12): 1256-1263.

11 Morrison AP, Melanson SE, Carty MG, et al. What proportion of vancomycin trough levels are drawn too early?: frequency and impact on clinical actions.[J]. Am J Clin Pathol, 2012, 137(3): 472-478.

12 Payne CJ, Thomson AH, Stearns AT, et al. Pharmacokinetics and tissue penetration of vancomycin continuous infusion as prophylaxis for vascular surgery[J]. J Antimicrob Chemother, 2011, 66(11): 2624-2627.

13 Verrall A, Llorin R, Lye D, et al. Efficacy of Continuous Infusion Vancomycinfor the outpatient treatment of Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus Infections[C]// Infectious Diseases Society of America. 2011.

14 Wysocki M, Delatour F, Faurisson F, et al. Continuous versus Intermittent Infusion of Vancomycin in Severe Staphylococcal Infections: Prospective Multicenter Randomized Study[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2001, 45(9): 2460-2167.

15 Dimondi VP, Rafferty K. Review of continuous-infusion vancomycin[J]. Ann Pharmacother, 2013, 47(2): 219-227.

16 Hao JJ, Chen H, Zhou JX. Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in adult patients: A systematic review and meta-analysis[J]. Int J Antimicrob Agents, 2016, 47(1): 28-35.

17 Jeurissen A, Sluyts I, Rutsaert R. A higher dose of vancomycin in continuous infusion is needed in critically ill patients[J]. Int J Antimicrob Agents, 2011, 37(1): 75-77.

18 Ingram P, Lye DC,Tambyah PA, et al. Risk Factors for Nephrotoxicity associated with Continuous Vancomycin Infusion in Outpatient Parenteral Antibiotic Therapy[J]. J Antimicrob Chemother, 2008, 62(1): 168-171.

19 Cataldo MA, Tacconelli E, Grilli E, et al. Continuous versus intermittent infusion of vancomycin for the treatment of Gram-positive infections: systematic review and meta-analysis.[J]. J Antimicrob Chemother, 2012, 67(1): 17-24.

20 Saugel B, Nowack MC, Hapfelmeier A, et al. Continuous intravenous administration of vancomycin in medical intensive care unit patients [J]. J Crit Care, 2012, 28(1): 9-13.

21 薛敬一, 徐曉涵, 陳懇, 等. 萬古霉素持續輸注與間斷輸注的系統評價與Meta分析[J]. 中國臨床藥理學雜志, 2015, (13): 1348-1352.

22 Rello J, Sole-Violan J, Sa-Borges M, et al. Pneumonia caused by oxacillin-resistant Staphylococcus aureus treated with glycopeptides.[J]. Critical Care Medicine, 2005, 33(9): 1983-1987.

23 Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adults summary of consensus recommendations from the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J]. Pharmacotherapy, 2009, 29(29): 1275-1279.

24 Sakoulas G, Moise-Broder PA, Schentag J, et al. Relationship of MIC and Bactericidal Activity to Efficacy of Vancomycin for Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia[J]. J Clin Microbiol, 2004, 42(6): 2398-2402.

25 Neely MN, Youn G, Jones B, et al. Are vancomycin trough concentrations adequate for optimal dosing?[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58(1): 309-316.

26 Martinez MN, Papich MG, Drusano GL. Dosing Regimen Matters: the Importance of Early Intervention and Rapid Attainment of the Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Target[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2012, 56(6): 2795-2805.

27 De Waele JJ, Lipman J, Carlier M, et al. Subtleties in practical application of prolonged infusion of β-lactam antibiotics[J]. Int J Antimicrob Agents, 2015, 45(5): 461-463.

28 Baptista JP, Sousa E, Martins PJ, et al. Augmented renal clearance in septic patients and implications for vancomycin optimisation[J]. Int J Antimicrob Agents, 2012, 39(5): 420-423.

29 Roberts JA, Taccone FS, Udy AA, et al. Vancomycin Dosing in Critically Ⅲ Patients: Robust Methods for Improved Continuous-Infusion Regimens[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55(6): 2704-2709.

30 Tafelski S, Nachtigall I, Troeger U, et al. Observational clinical study on the effects of different dosing regimens on vancomycin target levels in critically ill patients: Continuous versus intermittent application[J]. J Infect Public Health, 2015, 8(4): 355-363.

31 Jeurissen A, Sluyts I, Rutsaert R. A higher dose of vancomycin in continuous infusion is needed in critically ill patients[J]. Int J Antimicrob Agents, 2011, 37(1): 75-77.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.06.029

100088 北京，中國人民解放軍火箭軍總醫院呼吸科1

215006 蘇州，蘇州大學研究生院2

王英， Email： lilywang0701@sina.cn

R563

A

2016-12-23)

黃紅稷)

杜聰梅，張睢揚，王英. 萬古霉素持續靜脈滴注臨床研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(6)： 746-748.