二甲雙胍治療領(lǐng)域的拓展

蘇美梅，蘇偉娟，楊叔禹，3

（1．福建中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350108；2．廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院，福建 廈門 361001；3．廈門市糖尿病醫(yī)院/廈門市糖尿病研究所，福建 廈門 361001）

二甲雙胍治療領(lǐng)域的拓展

蘇美梅1，蘇偉娟2，楊叔禹2，3

（1．福建中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350108；2．廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院，福建 廈門 361001；3．廈門市糖尿病醫(yī)院/廈門市糖尿病研究所，福建 廈門 361001）

作為2型糖尿病的一線用藥—二甲雙胍，其作用被不斷地挖掘，近年來科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍不僅改善胰島素抵抗（IR），還具有抗癌、抗炎、抗血栓形成、抗衰老等功效；其治療的適應(yīng)癥不再局限于糖尿病，在腫瘤、甲狀腺疾病、哮喘、心血管疾病、神經(jīng)退行性病等領(lǐng)域上也開辟了新的疆土；現(xiàn)就關(guān)于二甲雙胍對腫瘤、甲狀腺疾病、哮喘等疾病的相關(guān)研究做一簡單的綜述。

二甲雙胍；機制；作用；研究進展

作為調(diào)整血糖的常用藥物—二甲雙胍，已有五百年的歷史，早在中世紀就發(fā)現(xiàn)山羊豆（富含胍類）具有降糖作用，直至二十世紀六十年代二甲雙胍被正式批用于糖尿病的治療；作為T2DM的一線用藥的二甲雙胍，其主要機制[1]是通過AMP激活的蛋白激酶（AMPK）和Sirtuin（SIRT1）信號，使胰島素樣生長因子（IGF）結(jié)合蛋白2（IGFBP-2）防止IGF-1與其受體結(jié)合，從而調(diào)節(jié)胰島素敏感性，最終改善T2DM患者胰島素抵抗。近年來人們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍不僅僅可降低血糖，還有抗癌、抗衰老、抗炎、抗血栓形成，對心血管及神經(jīng)退行性病變具有改善及保護作用。

1 二甲雙胍與腫瘤

Daugan M等人[2]通過流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計出二甲雙胍可明顯減少癌癥的發(fā)生率和死亡率；如在婦科常見的腫瘤疾病領(lǐng)域里，Paula Cabello[3]等人研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可提高糖尿病病人并發(fā)乳腺癌的生存率，減少乳腺癌和轉(zhuǎn)移的發(fā)生率；該藥是通過增加介導(dǎo)miR-26a表達和減少其靶向、PTEN和ehz2，從而有效降低乳腺癌細胞的存活率。Obiageli Ezewuiro[4]等人對是否使用二甲雙胍藥物治療的子宮內(nèi)膜癌患者進行回顧性分析，其結(jié)果顯示使用者比沒用使用者的子宮內(nèi)膜癌患病率及復(fù)發(fā)率明顯降低，且生存時間更長。在泌尿系腫瘤疾病的領(lǐng)域里，加拿大Rashid Khalid Sayyid等人[5]回顧既往相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍可降低前列腺癌發(fā)病風(fēng)險，而且與前列腺癌患者整體生存率的提高有關(guān)，可降低生化復(fù)發(fā)風(fēng)險；同時也發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與膀胱癌及腎癌的患病率降低和改善有關(guān)。

雖然二甲雙胍的抗癌作用相對明確，但目前的臨床數(shù)據(jù)均居于系統(tǒng)回顧性研究，缺少臨床RCT試驗的研究結(jié)果及相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)去支持該結(jié)論。目前二甲雙胍的抗癌作用機制還尚未清楚，有科學(xué)家[6]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的抗癌機制與多個信號通路，包括AMP激活的蛋白激酶，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白，胰島素樣生長因子，c-Jun氨基末端激酶/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），人類表皮生長因子受體-2（HER2）和核因子-kB（NF-kB）通路相關(guān)；二甲雙胍對癌癥細胞的生物學(xué)效應(yīng)是基于激活A(yù)MPK或抑制下游生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)mTOR的能力；二甲雙胍對胰島素樣生長因子及其與受體結(jié)合途徑有間接抑制作用，其他途徑如HER2和NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也有間接抑制作用。

2 二甲雙胍與甲狀腺疾病

Mozhgan Karimifar等人[7]研究使用二甲雙胍與安慰劑，觀察糖尿病前期患者的甲狀腺激素及甲狀腺體積的變化，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與甲狀腺功能及形態(tài)學(xué)異常有關(guān)，且二甲雙胍具有縮小甲狀腺體積和降低甲狀腺腫、甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生；Chin-Hsiao Tseng等人通過臺灣國民健康保險數(shù)據(jù)庫中，對T2DM使用二甲雙胍降糖治療的患者并發(fā)甲狀腺癌的趨勢風(fēng)險進行Cox回歸分析，其結(jié)果顯示使用二甲雙胍的T2DM患者并發(fā)甲狀腺癌的趨勢風(fēng)險明顯下降。其作用機制有人研究表明是通過影響insulin/IGF1和 mTOR通路，從而抑制甲狀腺細胞及不同類型甲狀腺癌細胞生長；除此之外，二甲雙胍可能通過激活A(yù)MPK，增強甲狀腺激素在垂體和腺苷中的作用，從而減少糖尿病患者中促甲狀腺激素（TSH）水平的波動。

3 二甲雙胍與哮喘

目前哮喘的發(fā)病機制尚[8]不清楚，主要是與變態(tài)反應(yīng)、氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性、氣道神經(jīng)調(diào)節(jié)失常、遺傳機制、呼吸道病毒感染、神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制和氣道重構(gòu)及其相互作用等有關(guān)。有動物研究[9]表明，二甲雙胍可緩解肥胖小鼠的過敏性嗜酸性細胞氣道炎癥，使支氣管肺泡灌洗中的嗜酸細胞和腫瘤壞死因子（TNF-a）水平正常，并且恢復(fù)肺組織中的AMPK水平，而且還可以通過AMPK依賴性通道抑制氣道平滑肌細胞增殖；為此CHUN-YI LI等人運用回顧性隊列研究方法對該現(xiàn)象進行了臨床研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的使用可顯著降低哮喘患者的發(fā)作率及住院率，同時也表明二甲雙胍與COPD合并糖尿病患者的生存獲益關(guān)系密切。

4 二甲雙胍與心血管疾病

一些科學(xué)家發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有心血管保護作用，如Svensson E等人研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者口服二甲雙胍6個月，不僅可大幅度降低HbA1c水平，且還可以降低并發(fā)心血管事件與死亡的風(fēng)險。Ou HT等人在評估以二甲雙胍為基礎(chǔ)用藥，對中國T2DM并發(fā)CVD事件的成本-效益研究中發(fā)現(xiàn)在二線降糖藥物（TZD和DDP-4抑制劑）中加入二甲雙胍與加入磺脲類相比，前者具有明顯降低糖尿病患者并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險及死亡率。但二甲雙胍對心血管的保護作用機制還尚不清楚，F(xiàn)enqing Shang等人發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過對PARP1-AMPK磷酸化級聯(lián)在ECs中抑制PARP1的活性和內(nèi)皮細胞蛋白parylation的表達，從而減輕內(nèi)皮功能障礙。

5 二甲雙胍與神經(jīng)退行性疾病

目前關(guān)于二甲雙胍和神經(jīng)退行性疾病的研究結(jié)果仍存在爭議。有相關(guān)研究顯示二甲雙胍可降低T2DM患者并發(fā)阿爾茨海默病（AD）的患病率；近期許多科學(xué)家在二甲雙胍與神經(jīng)退行性疾病上進行研究，如阿爾茨海默病（AD）、遺忘型輕度認知障礙、帕金森病（PD）等，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)長期使用二甲雙胍與其他常規(guī)降糖藥物相對比，使用二甲雙胍的患者具有更好的認知功能，從此結(jié)果中可推測二甲雙胍可能有延緩或改善腦血管的“衰老”；但目前二甲雙胍在神經(jīng)退行性病變的作用機制尚不清楚，一些科學(xué)家認為激活人類神經(jīng)干細胞中AMPK依賴的途徑可能是二甲雙胍的神經(jīng)保護作用；同時也有一些科學(xué)家發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在體內(nèi)可顯著降低β-分泌酶1（BACE1）在細胞培養(yǎng)模型蛋白的表達和活性，從而減少BACE1裂解產(chǎn)物和β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生；此外，還有一些證據(jù)表明，二甲雙胍可降低乙酰膽堿酯酶（AChE）的活性，這是乙酰膽堿降解乙酰膽堿（Ach）所需的一種酶，也是參與人體學(xué)習(xí)和記憶過程中的一種神經(jīng)遞質(zhì)。

6 二甲雙胍與多囊卵巢綜合征

國內(nèi)外應(yīng)用二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征（PCOS）已有10余年的歷史，美國內(nèi)分泌學(xué)會推薦，二甲雙胍可作為PCOS合并T2DM/IGT患者，在生活方式干預(yù)失敗或月經(jīng)不規(guī)則且無法使用避孕藥的情況下的一種治療藥物。在該推薦下，Tagliaferri V等人進行了一項二甲雙胍與MYO藥物對比治療肥胖型PCOS的RCT研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種藥物均可改善PCOS的胰島素敏感性，且使用二甲雙胍組的患者不僅可減輕體重，調(diào)整月經(jīng)周期和改善Ferriman-Gallwey評分，還可降低黃體生成素、雌二醇、雄激素等激素水平，而這些結(jié)果在使用MYO藥物組上并未發(fā)現(xiàn)。可見二甲雙胍在臨床治療PCOS的作用明確，然而一項薈萃分析結(jié)果顯示二甲雙胍雖然可顯著改善PCOS的臨床預(yù)后，但不支持二甲雙胍對PCOS的代謝及內(nèi)分泌的影響；這結(jié)果可能與樣本量小、隨機抽樣誤差大及臨床試驗間的異質(zhì)性高有關(guān)。而目前我國藥監(jiān)部門未批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療PCOS。

7 結(jié) 論

二甲雙胍視為一“神藥”，在內(nèi)科系統(tǒng)疾病的治療占有十分重要的地位，除上述腫瘤、甲狀腺疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性病變等領(lǐng)域外，有資料顯示該藥還對腎功能不全患者的腎小管上皮細胞具有保護作用；并且對婦科PCOS、皮膚科化膿性汗腺炎（HS）、荷爾蒙痤瘡和黑棘皮病等疾病有益。但萬物都有兩面性，二甲雙胍雖然神奇，但也不可避免的存在著副作用，眾所周知的是胃腸道的不良反應(yīng)，McCreight LJ等人發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可增加腸道對葡萄糖的攝取和乳酸生產(chǎn)，增加GLP-1濃度和腸道內(nèi)膽汁酸，從而改變腸道菌群；胃腸道的不良反應(yīng)，在初次服用二甲雙胍的人群中易發(fā)，但大部分人經(jīng)過長期服用后該反應(yīng)可減輕，甚至消失；還有更嚴重的副作用，如乳酸酸中毒，Renda F等人報告了二甲雙胍與乳酸性酸中毒的相關(guān)性，報告顯示在近10年來二甲雙胍的不良反應(yīng)有650例，其中嚴重不良反應(yīng)事件占18.2%，二甲雙胍相關(guān)性乳酸酸中毒有59例（死亡率25.4%）。近期有多次臨床報告顯示二甲雙胍與固定性藥疹相關(guān)，如Steber CJ等人報告二甲雙胍所導(dǎo)致的固定性藥疹（FDE）的臨床病例。

作為T2DM一線用藥的二甲雙胍，一種神奇的藥物，從最初的降糖作用，到現(xiàn)在的抗癌、抗衰老、減肥等；從最初的治療糖尿病，到現(xiàn)在對腫瘤、甲狀腺疾病、哮喘等，但上述作用均居于系統(tǒng)回顧性分析，還需要完善一個大樣本、多中心、隨機雙盲對照性臨床試驗及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，這將是我們下一步需要完成的工作。

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ISSN.2095-6681.2017.26.31.02

本文編輯：劉欣悅