急性胰腺炎胰腺外分泌功能不全及胰酶替代治療

郝璐 胡良皞 李兆申

·綜述與講座·

急性胰腺炎胰腺外分泌功能不全及胰酶替代治療

郝璐 胡良皞 李兆申

急性胰腺炎(AP)是最常見(jiàn)的胰腺疾病，全球AP發(fā)病率遠(yuǎn)高于胰腺癌與慢性胰腺炎之和[1-2]，膽管結(jié)石、飲酒、高脂飲食及高脂血癥等是成人AP最常見(jiàn)的病因[3-4]。AP患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的內(nèi)外分泌功能損害[1,5-9]。胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency, PEI)指由于各種原因引起人體自身的胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步而導(dǎo)致患者出現(xiàn)消化、吸收障礙和營(yíng)養(yǎng)不良等臨床表現(xiàn)。AP后PEI的發(fā)病率為10%～80%[7-13]。胰酶替代治療(pancreatic enzyme replacement therapy, PERT)是目前較為常用的PEI治療方法。外源性補(bǔ)充胰酶在一定程度上改善PEI臨床癥狀，但AP患者PEI及PERT臨床研究較少，且明顯認(rèn)識(shí)不足。因此，本文對(duì)AP時(shí)PEI和PERT做一文獻(xiàn)綜述。

一、AP患者PEI的危險(xiǎn)因素

通常認(rèn)為PEI是由于胰腺實(shí)質(zhì)功能損害造成的，因此與胰腺壞死范圍有關(guān)。重癥急性胰腺炎(SAP)比輕癥急性胰腺炎(MAP)導(dǎo)致的胰腺損傷更嚴(yán)重，更易導(dǎo)致PEI。但Vujasinovic等[7]開(kāi)展的一項(xiàng)100例AP患者的研究報(bào)道PEI在MAP和SAP中的發(fā)生率無(wú)差異。大多數(shù)PEI患者僅有1次AP發(fā)作(66.7%)，但PEI與AP發(fā)病次數(shù)、病因、發(fā)病時(shí)間、患者性別無(wú)關(guān)。Ho等[8]開(kāi)展的一項(xiàng)12 284例AP患者的研究發(fā)現(xiàn)AP與PEI發(fā)生率無(wú)關(guān)；Pelli等[14]對(duì)54例酒精性AP患者進(jìn)行2年的隨訪，期間未發(fā)現(xiàn)AP的嚴(yán)重程度與胰腺外分泌功能有關(guān)。具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

多因素分析發(fā)現(xiàn)酒精性AP是PEI發(fā)病的危險(xiǎn)因素。酒精性AP比膽源性AP引起的PEI更嚴(yán)重。乙醇引起胰腺炎的機(jī)制較為復(fù)雜，乙醇及其代謝產(chǎn)物對(duì)胰腺有直接毒性[15]；胰液分泌和蛋白栓形成，小胰管逐漸閉合，使乙醇毒性作用增加[16]；乙醇及其代謝產(chǎn)物破壞腺泡細(xì)胞，增加細(xì)胞內(nèi)消化酶活性，引起胰腺自身組織消化[15,17]。上述機(jī)制可能是酒精性AP引起PEI的主要原因。單因素分析發(fā)現(xiàn)，男性、年齡小、中等社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、胃潰瘍、血脂異常也會(huì)明顯增加AP后PEI的發(fā)病率[8]。鑒于目前與此相關(guān)的研究較少，仍需對(duì)不同地域和種族的患者開(kāi)展大樣本多中心研究。

二、AP患者PEI的臨床表現(xiàn)

AP患者PEI表現(xiàn)為腹痛、腹脹、脂肪瀉、體重減輕等臨床癥狀[18]。(1)腹部癥狀：患者多會(huì)出現(xiàn)厭食、嘔吐、腹部脹氣、反胃、惡心、餐后飽脹、早飽、噯氣、燒心等癥狀。腹部脹氣與PEI直接相關(guān)，胰淀粉酶缺乏導(dǎo)致碳水化合物消化不良。未消化的碳水化合物未被吸收，到達(dá)大腸被細(xì)菌分解，產(chǎn)氣(氫氣和甲烷)增多，導(dǎo)致腹部脹氣。(2)脂肪瀉：連續(xù)5 d每天攝入含100 g脂肪的標(biāo)準(zhǔn)化飲食，收集最后72 h的糞便，經(jīng)糞便脂肪檢測(cè)>7.5 g/d可診斷為脂肪瀉，>15 g/d則為重度脂肪瀉[19]。AP患者出現(xiàn)脂肪瀉可提示PEI。Winter等[5]報(bào)道AP患者脂肪瀉的發(fā)生率僅為6.2%，發(fā)生率較低的原因可能是胰腺的儲(chǔ)備功能較大。有證據(jù)表明只有當(dāng)胰酶分泌減少至正常值的10%以下時(shí)才會(huì)出現(xiàn)PEI。與慢性胰腺炎(CP)后PEI的患者相比，AP患者脂肪瀉的程度更輕、病程更短。(3)營(yíng)養(yǎng)狀況：對(duì)于PEI患者，碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)的消化均受到影響[18]，患者營(yíng)養(yǎng)狀況不良，體重出現(xiàn)不同程度的減輕，體重指數(shù)(BMI)低于正常值(<18.5 kg/m2)。體內(nèi)必需氨基酸、脂肪酸、微量營(yíng)養(yǎng)物和脂溶性維生素處于低水平，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、免疫力下降等；血漿中高密度脂蛋白C、載脂蛋白A-1(apolipoprotein A-1, ApoA-1)和脂蛋白A水平降低，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心血管事件等危及生命的并發(fā)癥[19]。患者營(yíng)養(yǎng)狀況可通過(guò)檢測(cè)視黃醇結(jié)合蛋白(反映脂溶性維生素水平)、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平及BMI反映。Vujasinovic等[7]報(bào)道100例AP患者中14例出現(xiàn)PEI。其中68.8%缺乏維生素D，6.3%缺乏維生素A，18.8%缺乏維生素E，18.8%缺乏葉酸，31.2%缺鐵，所有PEI患者至少有以上營(yíng)養(yǎng)素中的一項(xiàng)低于正常值下限。隨訪中PEI患者影像學(xué)提示CP征象的高達(dá)71.4%(10/14)[7]，表明AP后PEI患者多已進(jìn)展為CP，但無(wú)CP征象的患者也存在營(yíng)養(yǎng)素缺乏。

三、AP患者PEI的檢測(cè)

目前檢測(cè)胰腺外分泌功能(pancreatic exocrine function, PEF)的方法主要分為直接檢測(cè)法和間接檢測(cè)法。(1)直接檢測(cè)法：胰酶泌素-促胰液素試驗(yàn)(pancreozymin-secretin test, P-S test)是目前檢測(cè)PEF的金標(biāo)準(zhǔn)，敏感性和特異性均超過(guò)90%，且可根據(jù)檢查結(jié)果對(duì)PEI進(jìn)行分級(jí)[13]。但由于SPT為有創(chuàng)性檢查，操作復(fù)雜、費(fèi)時(shí)且價(jià)格昂貴，在臨床中的應(yīng)用受到很大限制。(2)間接檢測(cè)法：包括糞便彈力蛋白酶1(fecal elastase-1, FE)、13C呼氣試驗(yàn)、胰泌素刺激下的磁共振胰管成像(secretin-stimulated magnetic resonance pancrea-tography, s-MRP)、糞便脂肪檢測(cè)、糞便糜蛋白酶[20]、尿4-氨基苯甲酸(PABA)[9]、十二烷酸熒光素(fluorescein dilaurate test)[20]、Lundh試餐[10]等。間接檢測(cè)法僅對(duì)重度PEI具有較高的敏感性和特異性，但不能確定脂肪瀉與PEI有直接關(guān)系[13,21-22]。對(duì)FE低的患者進(jìn)行血清中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(鐵，維生素B12，葉酸，鎂，維生素A、D、E)含量的檢測(cè)可判斷是否有營(yíng)養(yǎng)不良[7]。s-MRP也是診斷PEI有效的方法，但目前并未廣泛使用，它在確定胰腺及胰管形態(tài)方面更有價(jià)值[7]。由于測(cè)量方法(直接或間接)、入組患者(SAP或MAP)、隨訪時(shí)間(早期或晚期)不同，不同研究中AP后PEI的發(fā)病率差異很大[7, 9-11]。

四、AP患者PEI的胰酶替代治療

有研究表明，AP恢復(fù)飲食的早期給予PERT有利于AP的恢復(fù)[18]，尤其SAP患者進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)[23]可以改善病程和患者癥狀[12,20,24-25]。Airey等[26]進(jìn)行了一項(xiàng)包含59例MAP的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)PERT治療5 d后，胰腺外分泌功能有顯著提高，但治療6周后這一差異消失。Kahl等[18]發(fā)現(xiàn)SAP的PEI患者予以PERT治療，雖然不能加快胰腺外分泌功能恢復(fù)，但對(duì)整體健康狀況有益(減少體重減輕，緩解腹脹程度，提高生活質(zhì)量)，碳水化合物代謝顯著提高。口服PERT非常安全，可作為SAP患者恢復(fù)飲食后的常規(guī)治療[18]。相反的是，Patankar等[27]進(jìn)行了一項(xiàng)包含23例AP患者的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)口服PERT對(duì)AP患者疼痛評(píng)分、鎮(zhèn)痛需求、住院時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)明顯改善。因此仍需要大樣本、多中心的臨床對(duì)照研究明確PERT對(duì)MAP和SAP后PEI的療效。

對(duì)于胰酶的劑型，因腸溶顆粒在胃中不能與食物混合，導(dǎo)致酶和食物不能同時(shí)排空；而無(wú)保護(hù)的酶可以很好地與食物混合并一起排空，但酶在PH≤4時(shí)失活。因此可在開(kāi)始用餐時(shí)服用無(wú)保護(hù)的酶，稍后再服用腸溶的酶；服用無(wú)保護(hù)的酶時(shí)聯(lián)合服用抗酸藥和(或)抑酸藥，使胃內(nèi)PH保持在4以上。大部分脂質(zhì)在餐后1 h內(nèi)排空，生理狀態(tài)下脂肪酶的分泌也在此時(shí)達(dá)到高峰[28]，而此時(shí)隨餐服用的腸溶酶仍在近端胃中，因此可在餐前先服用腸溶酶以利于脂質(zhì)的消化。胃酸過(guò)多的患者可服用抑酸藥或碳酸氫鈉以降低十二指腸酸負(fù)荷[29]。不同直徑和密度的腸溶顆粒仍需對(duì)其配方以及分散、排空、溶解特性進(jìn)行對(duì)比研究。

對(duì)于胰酶的用法用量目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)胰腺外分泌功能不全診治規(guī)范推薦初始劑量為25 000～40 000 IU脂肪酶/餐，隨后可遞增至75 000～80 000 IU脂肪酶/餐[30]。澳大利亞胰酶使用專家共識(shí)[31]和意大利慢性胰腺炎指南[32]推薦劑量為25 000～40 000 IU脂肪酶/餐 ，餐中服用。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)推薦劑量為40 000～50 000 IU脂肪酶/餐，每次吃零食服20 000～25 000 IU脂肪酶[33]。Patankar等[27]報(bào)道的劑量為30 000 IU脂肪酶，每天4次，至少用藥5 d；Glasgow評(píng)分提示較嚴(yán)重或有并發(fā)癥的患者用藥10 d；Kahl等[18]報(bào)道的劑量為口服胰酶20 000 IU脂肪酶/餐，每次吃零食(每天1～3次零食)服10 000 IU脂肪酶，用藥26～30 d。雖然AP后PERT治療目前尚無(wú)細(xì)化的標(biāo)準(zhǔn)，但可以明確的是，胰酶僅在AP患者飲食恢復(fù)早期應(yīng)用，在胰腺功能恢復(fù)后即可停藥；而CP患者則需長(zhǎng)期服用胰酶，且用藥劑量較大。

AP后PEI的發(fā)病率較高，尤其酒精性AP和反復(fù)發(fā)作的AP是PEI的重要危險(xiǎn)因素，可引起體重減輕、脂肪瀉、腹痛腹脹等癥狀。目前對(duì)PEI檢測(cè)尚無(wú)臨床適用的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。PERT對(duì)PEI的療效缺乏大樣本、多中心的臨床對(duì)照研究。因此，探索更加優(yōu)化的檢測(cè)手段，建立完善的PERT治療體系是今后AP導(dǎo)致PEI的研究熱點(diǎn)。

[1] Das SL, Singh PP, Phillips AR, et al. Newly diagnosed diabetes mellitus after acute pancreatitis: a systematic review and meta-analysis[J]. Gut, 2014, 63(5):818-831.DOI:10.1136/gutjnl-2013-305062.

[2] Alsamarrai A, Das SL, Windsor JA, et al. Factors that affect risk for pancreatic disease in the general population: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, 12(10):1635-1644.DOI:10.1016/j.cgh.2014.01.038.

[3] Cavallini G, Frulloni L, Bassi C, et al. Prospective multicentre survey on acute pancreatitis in Italy (ProInf-AISP): results on 1005 patients[J]. Dig Liver Dis, 2004, 36(3):205-211.DOI:10.1016/j.dld.2003.11.027.

[4] Chwistek M, Roberts I, Amoateng-Adjepong Y. Gallstone pancreatitis: a community teaching hospital experience[J]. J Clin Gastroenterol, 2001, 33(1):41-44.

[5] Winter Gasparoto RC, Racy Mde C, De Campos T. Long-term outcomes after acute necrotizing pancreatitis: what happens to the pancreas and to the patient?[J]. JOP, 2015, 16(2):159-166.DOI:10.6092/1590-8577/2958.

[6] Das SL, Kennedy JI, Murphy R, et al. Relationship between the exocrine and endocrine pancreas after acute pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(45):17196-17205.DOI:10.3748/wjg.v20.i45.17196.

[7] Vujasinovic M, Tepes B, Makuc J, et al. Pancreatic exocrine insufficiency, diabetes mellitus and serum nutritional markers after acute pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(48):18432-18438.DOI:10.3748/wjg.v20.i48.18432.

[8] Ho TW, Wu JM, Kuo TC, et al. Change of both endocrine and exocrine insufficiencies after acute pancreatitis in non-diabetic patients: a nationwide population-based study[J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94(27):e1123.DOI:10.1097/md.0000000000001123.

[9] Symersky T, van Hoorn B, Masclee AA. The outcome of a long-term follow-up of pancreatic function after recovery from acute pancreatitis[J]. JOP, 2006, 7(5):447-453.

[10] Bozkurt T, Maroske D, Adler G. Exocrine pancreatic function after recovery from necrotizing pancreatitis[J]. Hepatogastro-enterology, 1995, 42(1):55-58.

[11] Boreham B, Ammori BJ. A prospective evaluation of pancreatic exocrine function in patients with acute pancreatitis: correlation with extent of necrosis and pancreatic endocrine insufficiency[J]. Pancreatology, 2003, 3(4):303-308.DOI:10.1159/000071768.

[12] Migliori M, Pezzilli R, Tomassetti P, et al. Exocrine pancreatic function after alcoholic or biliary acute pancreatitis[J]. Pancreas, 2004, 28(4):359-363.

[13] Seidensticker F, Otto J, Lankisch PG. Recovery of the pancreas after acute pancreatitis is not necessarily complete[J]. Int J Pancreatol, 1995, 17(3):225-229.DOI:10.1007/bf02785818.

[14] Pelli H, Lappalainen-Lehto R, Piironen A, et al. Pancreatic damage after the first episode of acute alcoholic pancreatitis and its association with the later recurrence rate[J]. Pancreatology, 2009, 9(3):245-251.DOI:10.1159/000212089.

[15] Apte MV, Pirola RC, Wilson JS. Mechanisms of alcoholic pancreatitis[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2010, 25(12):1816-1826.DOI:10.1111/j.1440-1746.2010.06445.x.

[16] Sarles H. Chronic calcifying pancreatitis-chronic alcoholic pancreatitis[J]. Gastroenterology, 1974, 66(4):604-616.

[17] Apte MV, Wilson JS, Korsten MA, et al. Effects of ethanol and protein deficiency on pancreatic digestive and lysosomal enzymes[J]. Gut, 1995, 36(2):287-293.

[18] Kahl S, Schutte K, Glasbrenner B, et al. The effect of oral pancreatic enzyme supplementation on the course and outcome of acute pancreatitis: a randomized, double-blind parallel-group study[J]. JOP, 2014, 15(2):165-174.DOI:10.6092/1590-8577/797.

[19] Dominguez-Munoz JE, Iglesias-Garcia J. Oral pancreatic enzyme substitution therapy in chronic pancreatitis: is clinical response an appropriate marker for evaluation of therapeutic efficacy?[J]. JOP, 2010, 11(2):158-162.

[20] Glasbrenner B, Buchler M, Uhl W, et al. Exocrine pancreatic function in the early recovery phase of acute oedematous pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol, 1992, 4:563-567.

[21] Loser C, Mollgard A, Folsch UR. Faecal elastase 1: a novel, highly sensitive, and specific tubeless pancreatic function test[J]. Gut, 1996, 39:580-586.

[22] JM L. Exocrine pancreatic insufficiency. 2nd ed ed. Bremen: UNI-ME, 2010.

[23] Al-Omran M, Groof A, Wilke D. Enteral versus parenteral nutrition for acute pancreatitis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2003,(1):Cd002837.DOI:10.1002/14651858.cd002837.

[24] Gullo L, Sarles H, Mott CB. Functional investigation of the exocrine pancreas following acute pancreatitis[J]. Rendicontidi Gastroenterologia, 1972, 4:18-21.

[25] Büchler M, Hauke A, Malfertheiner P. Follow-up after acute pancreatitis: Morphology and function. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 1987.

[26] Airey MC, McMahon MJ. The influence of granular pancreatin upon endocrine and exocrine function during reconvalescence from acute pancreatitis. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 1991.

[27] Patankar RV, Chand R, Johnson CD. Pancreatic enzyme supplementation in acute pancreatitis[J]. HPB Surg, 1995, 8(3):159-162.

[28] Meyer JH, Gu YG, Jehn D, et al. Factors that affect the performance of lipase on fat digestion and absorption in a canine model of pancreatic insufficiency[J]. Pancreas, 1994, 9(5):613-623.

[29] Trang T, Chan J, Graham DY. Pancreatic enzyme replacement therapy for pancreatic exocrine insufficiency in the 21(st) century[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(33):11467-1485.DOI:10.3748/wjg.v20.i33.11467.

[30] 《中華胰腺病雜志》編委會(huì).中國(guó)胰腺外分泌功能不全診治規(guī)范(草案)[J]. 中華胰腺病雜志, 2013,13(1):45-48.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.01.016.

[31] Toouli J, Biankin AV, Oliver MR, et al. Management of pancreatic exocrine insufficiency: australasian pancreatic club recommendations[J]. Med J Aust, 2010, 193(8):461-467.

[32] Frulloni L, Falconi M, Gabbrielli A, et al. Italian consensus guidelines for chronic pancreatitis[J]. Dig Liver Dis, 2010; 42 Suppl 6:S381-S406.DOI:10.1016/s1590-8658(10)60682-2.

[33] Dominguez-Munoz JE. Chronic pancreatitis and persistent steatorrhea: what is the correct dose of enzymes?[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2011, 9(7):541-546.DOI:10.1016/j.cgh.2011.02.027.

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.04.018

國(guó)家自然科學(xué)基金(81100316、81270541、81470884、81422010、81300355和81470883)；上海市晨光計(jì)劃(12CG40)；上海市衛(wèi)生局青年基金(AB83070002011019)；上海青年醫(yī)生培養(yǎng)計(jì)劃(AB83030002015034)

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email: zhsli@81890.net

2016-04-19)