胰腺癌合并糖尿病患者放療后血糖變化及預后分析

李勇 潘綿順 邱書珺 邵顯軍 張麗 陳磊

胰腺癌合并糖尿病患者放療后血糖變化及預后分析

李勇 潘綿順 邱書珺 邵顯軍 張麗 陳磊

胰腺癌發病隱匿，惡性程度高，早期診斷困難，在確診時約有50%的患者出現遠處轉移，約29%的患者出現局部或區域擴散，只有3%的患者局限于胰腺。能手術切除的患者低于總數的15%，且術后5年生存率與腫瘤的大小和分期直接相關，腫瘤中位直徑為32 mm的患者5年生存率為10%～20%，小于20 mm為30%～60%，若小于10 mm術后5年生存率則大于75%，不能行手術的患者平均生存時間只有4～6個月[1-2]。因此，早期診斷和治療是決定胰腺癌預后的最關鍵因素。有研究表明，胰腺癌在明確診斷前或確診時常并發糖尿病，而且部分患者胰腺癌經有效控制后，與之伴隨的血糖升高也恢復正常。因此，糖尿病可能是胰腺癌的一種臨床表現。本研究回顧性分析胰腺癌合并糖尿病的患者中糖尿病與胰腺癌的關系，為早期診斷和治療胰腺癌提供幫助。

一、資料與方法

1．一般資料：回顧性分析2006年8月至2014年8月間在武警部隊腫瘤放射診療中心住院的經手術活檢或穿刺病理證實的不宜行手術切除的胰腺癌Ⅱ～Ⅲ期(T3-4N0-1M0)合并糖尿病患者65例，所有患者空腹血糖>7.0 mmol/L，符合美國糖尿病學會糖尿病診斷標準。所有患者根據糖尿病病程分為3組：病程<24個月組(包括胰腺癌診斷同時發現糖尿病)36例；24～48個月組19例；病程>48個月組10例。

2．治療方式：所有患者均接受了X射線或伽瑪射線立體定向放射治療(SGS-Ⅰ型伽瑪射線全身治療系統)，患者以真空負壓袋固定體位，螺旋CT掃描獲得定位圖像，腫瘤靶區(gross tumor volume, GTV)包括胰腺原發病灶及后腹膜轉移淋巴結，GTV外擴10 mm形成計劃靶區(planning target volume, PTV)，治療劑量3～3.5 Gy/次，5次/周，腫瘤邊緣總劑量38.5～45 Gy，相應邊緣生物劑量為52～58 Gy。腫瘤復發或轉移后各組患者接受不同療程的化療，方案為第1、8天吉西他濱(GEM) 1 000 mg/m2+第1～14天卡培他濱(CAP) 2 000 mg/m2，28 d為1周期。

3．評價標準：所有患者自放療結束至腫瘤復發或轉移之前未行其他抗腫瘤治療，初次隨訪時間為放療后2～3個月。胰腺癌療效評估標準(WHO)：(1)完全緩解(complete response, CR)：病灶完全消失超過1個月。(2)部分緩解(partial response, PR)：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達50%以上，持續超過1個月。(3)穩定(stable disease, SD)：病變兩徑乘積縮小不超過50%，增大不超過25%，持續超過1個月。(4)進展(progressive disease, PD)：病變兩徑乘積增大超過25%。腫瘤達CR+PR患者為控制有效例數，腫瘤為SD+PD患者為腫瘤控制無效例數。每例患者均記錄空腹血糖的變化，應用降糖藥物的患者記錄藥量改變情況，且根據不同藥物的半衰期檢測其停用藥物1～3 d的空腹血糖值。根據美國糖尿病學會標準，經有效治療后血糖≤6.0 mmol/L，且不再應用降糖藥物定為糖尿病痊愈。

二、結果

1．各組患者的相關臨床特征分析：各組患者的年齡、性別、癥狀、腫瘤部位、腫瘤分期及化療療程差異均無統計學意義(表1)。

表1 各組患者的相關臨床特征比較

2．不同糖尿病病程的胰腺癌患者治療后血糖的變化情況：病程<24個月、24～48個月、>48個月患者腫瘤控制率分別為77.8%(28/36)、84.2%(16/19)、80.0%(8/10)，各組之間差異無統計學意義；糖尿病治愈率分別為41.7%(15/36)、10.5%(2/19)、0，病程<24個月者的治愈率顯著高于24～48個月及>48個月組(P值分別為0.030、0.019)，而24～48個月與>48個月組間的差異無統計學意義。

3．胰腺癌合并糖尿病患者的生存時間：至隨訪結束，有9例患者存活，其中糖尿病病程24個月以內組5例，24～48個月組3例，>48個月組1例，不同病程組間的差異無統計學意義(χ2=2.214，P=0.331，圖1)；但10例胰腺癌伴單純糖尿病患者較55例伴有疼痛或黃疸的患者預后更好(中位生存期18.0個月比9.7個月，χ2=8.947，P=0.003，圖2)。

討論 流行病學證據表明，糖尿病患者對某些癌癥的發生及死亡風險增加，其中最常見的是胰腺癌[3]。Li等[4]分析了3個大型臨床對照研究的2 192例糖尿病患者與5 113例對照患者的臨床資料，發現糖尿病患者患胰腺癌的相對風險為1.8(95%CI=1.5～2.1)，且隨糖尿病病史的延長發病風險逐漸下降，而拉丁美洲和亞洲人群患糖尿病相關胰腺癌發生的風險更高，但不同人群的差異無統計學意義。該研究認為，盡管長期糖尿病患者隨著病史的延長胰腺癌的發病風險降低，但仍是獨立于肥胖和吸煙以外的胰腺癌的風險因素。

圖1 不同糖尿病病程組的胰腺癌患者的生存曲線

圖2 胰腺癌伴單純糖尿病組及伴有疼痛或黃疸組患者的生存曲線

Stevens等[5]系統回顧了3個隊列研究和6個病例對照研究，結果顯示Ⅰ型糖尿病患者和年輕的糖尿病患者，胰腺癌的發病相對風險是2.0(95%CI=1.37～3.01)，明顯高于非糖尿病患者。關于糖尿病導致胰腺癌的可能機制如下：(1)糖尿病患者葡萄糖代謝相關基因的改變增加了個體對胰腺癌的易感性。Dong等[6]從5個葡萄糖代謝相關基因中獲得了26個單核苷酸多肽序列，在1 654例胰腺癌患者與1 182例非胰腺癌患者之間進行對照研究，發現己糖激酶2(HK2)R844K GA/AA基因型使糖尿病患者胰腺癌的易感性明顯增加(OR=3.69; 95%CI=2.34～5.82)。此外，胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)軸的基因變異可使胰腺癌患者有更差的預后[7]。(2)糖尿病患者促胰腺癌相關蛋白表達增加。糖尿病患者因存在不同程度的胰島素抵抗，外周胰島素呈高水平狀態，胰島素及IGF-1均可與IGF-1受體結合，使受體后酪氨酸激酶發生磷酸化而激活下游信號通路，最終促進胰腺細胞有絲分裂，刺激胰腺細胞惡性增殖、侵襲及轉移[7]。另外，再生基因-α(regenerating gene-alpha，REG-α)蛋白在糖尿病胰腺癌患者的表達遠高于非糖尿病胰腺癌患者，其在體內和體外實驗中均被發現可促進細胞的增殖和惡性轉化[8]。(3)高血糖。高血糖可使敏感細胞線粒體電子傳遞鏈產生過多的超氧化物，其可促進細胞的有絲分裂和過度增殖[9]。高血糖還降低抗氧化酶的活力，進而使胰腺癌細胞系BxPC-3、MIAPaCa-2和AsPC-1的倍增時間縮短[10]。

糖尿病是胰腺癌的高危因素，可促進胰腺癌的發生發展，但部分胰腺癌患者經有效治療后，與之伴隨的糖尿病也恢復正常。本研究發現所有胰腺癌伴糖尿病的患者經有效治療后治愈率為26.2%(17/65)，且糖尿病病史越短治愈率越高，因此糖尿病可能是胰腺癌的一種臨床表現。

糖尿病與胰腺癌的診斷有時間相關性。Gullo等[11]發現，糖尿病與胰腺癌同時發現的占40%，在胰腺癌診斷前兩年內發現者占16%。一項納入了736例胰腺癌患者和年齡性別相似的1 875例對照的病例研究發現，在736位胰腺癌患者中符合糖尿病診斷的占40.2%(296/736)，其中50%為新發糖尿病，而對照組只有19.2%(360/1 875)。胰腺癌組在腫瘤發現之前36個月，糖尿病的發病率與對照組無明顯差別，距離診斷為胰腺癌時間越近糖尿病發生率越高(36～24個月P=0.04；24～12個月P<0.001；12～0個月P<0.001)[12]。吳建新等[13]研究發現約17%的胰腺癌患者在發現腫瘤占位病灶之前可能已有糖代謝異常，其中88.2%的患者出現在2年以內，臨床上可將新近出現糖代謝異常作為早期診斷胰腺癌的重要線索。在本研究中，糖尿病史在24個月以內的胰腺癌患者所占比例達55.4%，遠高于其他組，且隨糖尿病病程的延長所占比例明顯降低。經過立體定向放療消除癌腫后，糖尿病史在24個月以內的胰腺癌患者中41.7%的糖尿病獲得痊愈；而糖尿病史在24個月以上的患者則改善不明顯。這種時間相關性表明，在胰腺癌明確診斷的前2年，已經發生了可能因胰腺癌導致的胰島功能紊亂或糖耐量降低，這種糖尿病是繼發的，是胰腺癌的并發癥；而糖尿病病史大于24個月的患者，糖尿病可能主要是胰腺癌的促發因素。在動物實驗中發現，把胰腺癌細胞系MIAPaCa2的培養上清液每天注射到免疫缺陷的小鼠腹腔，可導致血糖水平明顯升高和糖耐量降低，而腹腔注射生理鹽水的對照組則無此反應，表明胰腺癌細胞系的確分泌某種可溶性物質干擾葡萄糖的代謝，從而導致糖尿病的發生[14]，其具體機制還需進一步研究。

臨床上，大部分胰腺癌患者的初發癥狀是無痛性黃疸、腹部疼痛、消瘦腹瀉和與之相關的血清腫瘤標志物的升高，此類癥狀的出現往往是不能手術切除和預后較差的標志。本研究中55例患者出現了上述典型癥狀，10例胰腺癌患者僅伴有單純糖尿病。生存分析表明后者比前者有更好的預后，這10例中有8例是胰腺癌Ⅱ期患者，還未發展到局部明顯侵襲而出現明顯癥狀，糖尿病只是胰腺癌早期的一種臨床表現。而繼發糖尿病可能早于胰腺癌明確診斷前2年就可能發現，因此對于大于50歲無家族糖尿病史的新發糖尿病患者(尤其伴有消瘦者)，應定期檢查(包括血清腫瘤標志物CEA及CA19-9、腹部CT增強掃描或超聲探查)以排除胰腺癌的可能性。

[1] Pannala R, Basu A, Petersen GM, et al. New-onset diabetes: a potential clue to the early diagnosis of pancreatic cancer. Lancet Oncol,2009,10(1):88-95. DOI: 10.1016/S1470-2045(08)70337-1.

[2] Werner J, Combs SE, Springfeld C, et al. Advanced-stage pancreatic cancer: therapy options. Nat Rev Clin Oncol,2013,10(6):323-33. DOI:10.1038/nrclinonc.2013.66.

[3] Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, et al. Diabetes and cancer: a consensus report[J]. Diabetes Care, 2010, 33(7):1674-1685. DOI: 10.2337/dc10-0666.

[4] Li D, Tang H, Hassan MM, et al. Diabetes and risk of pancreatic cancer: a pooled analysis of three large case-control studies[J]. Cancer Causes Control, 2011,22(2):189-197. DOI:10.1007/s10552-010-9686-3.

[5] Stevens RJ, Roddam AW, Beral V. Pancreatic cancer in type 1 and young-onset diabetes: systematic review and meta-analysis[J]. Br J Cancer,2007,96(3):507-509. DOI: 10.1038/sj.bjc.6603571.

[6] Dong X, Li Y, Chang P, et al. Glucose metabolism gene variants modulate the risk of pancreatic cancer[J]. Cancer Prev Res,2011,4(5):758-766. DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0247.

[7] Dong X, Javle M, Hess KR, et al. Insulin-like growth factor axis gene polymorphisms and clinical outcomes in pancreatic cancer[J]. Gastroenterology,2010,139(2):464-473. DOI: 10.1053/j.gastro.2010.04.042.

[8] Zhou L, Zhang R, Wang L, et al. Upregulation of REG Ialpha accelerates tumor progression in pancreatic cancer with diabetes[J].Int J Cancer,2010,127(8):1795-1803. DOI: 10.1002/ijc.25188.

[9] Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications[J]. Nature,2001, 414(6865):813-820. DOI: 10.1038/414813a.

[10] Cullen JJ, Weydert C, Hinkhouse MM, et al. The role of manganese superoxide dismutase in the growth of pancreatic adenocarcinoma[J]. Cancer Res,2003,63(6):1297-1303.

[11] Gullo L, Pezzilli R, Morselli-Labate AM. Diabetes and the risk of pancreatic cancer[J]. N Engl J Med, 1994, 331(2):81-84. DOI: 10.1056/NEJM199407143310203.

[12] Chari ST, Leibson CL, Rabe KG, et al. Pancreatic cancer-associated diabetes mellitus: Prevalence and temporal association with diagnosis of cancer[J]. Gastroenterology, 2008,134(1):95-101. DOI: 10.1053/j.gastro.2007.10.040.

[13] 吳建新，孟祥軍，李定國，等. 糖代謝異常與胰腺癌的早期臨床表現[J]. 中華醫學雜志,2002,82(5):312-314. DOI:10.3760/j:issn:0376-2491.2002.05.008.

[14] Basso D, Brigato L, Veronesi A, et al. The pancreatic cancer cell line MIAPaCa2 produces one or more factors able to induce hyperglycemia in SCID mice[J]. Anticancer Res, 1995,15(6B):2585-2588.

(本文編輯：冀凱宏)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.04.011

吳階平醫學基金會專項基金資助項目(TNB1005)

201103 上海，武警部隊腫瘤放射診療中心，武警上海總隊醫院

潘綿順，Email: panmianshun@126.com

2016-08-02)