腸道菌群與高血壓

許杰，王伊龍，王擁軍

腸道菌群是人體的第二基因組，其總基因組大小是人類基因組的100倍，其與人體基因組一起，通過與外界環境的交互作用，影響著人體的生理代謝[1]。近期研究表明，腸道菌群及其產物在肥胖、糖尿病、血脂代謝異常、高血壓等卒中相關危險因素的發病過程中發揮重要的作用[2]。高血壓是卒中最重要的危險因素[3]，故本文將對腸道菌群與高血壓的相關性研究進展作一綜述。

1 腸道菌群組成與高血壓的關系

正常成年人腸道內的微生物數量超過1014，種類有1000多種。腸道菌群的組成主要包括四大類：厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門。厚壁菌門和擬桿菌門占據了整個腸道菌群的80%～90%，厚壁菌門和擬桿菌門的比值（Firmicutes/Bacteroidetes ratio，F/B）是反映腸菌紊亂的重要參數。另外，腸道菌群的豐度、多樣性和均勻度也是反映腸菌組成的重要指標。Mell等[4]的研究顯示：鹽敏感大鼠和鹽抵抗大鼠其腸道菌群組成不同，鹽敏感大鼠其腸道的擬桿菌及韋榮球菌的數量較鹽抵抗大鼠明顯增多。Yang等[5]的研究發現，無論是在動物模型，還是人體水平，高血壓組的腸道菌群豐度明顯下降；在動物模型中他們進一步發現，自發性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHRs）的F/B比值是正常血壓Wistar Kyoto（WKY）大鼠的5倍，并且SHRs大鼠的放線菌和雙歧桿菌數量較WKY大鼠明顯減少；更為重要的發現是產丁酸鹽的腸菌（糞球菌屬和假丁酸弧菌屬）在WKY大鼠腸道內積累的更多，而產乳酸的腸菌（鏈球菌屬和乳桿菌）在SHR大鼠中更為常見。另外，在藥物干預（血管緊張素Ⅱ）高血壓大鼠模型中發現其腸道菌群的豐度降低，F/B比值升高，產乙酸鹽和丁酸鹽的腸菌較少；但在給予外源米諾環素之后，產乙酸鹽和丁酸鹽的腸菌便有所增加。另外，在呼吸暫停綜合征合并高血壓的大鼠模型中發現其產乳酸的菌屬增多，而能將乳酸轉換成丁酸鹽的真桿菌數量卻成倍減少[6]。

2 腸道菌群產物與高血壓的關系

腸道菌群代謝產物被認為是參與調節機體生命活動與代謝的重要物質。短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）是腸道菌群的主要代謝產物，SCFAs是作為信號分子參與代謝、免疫和感染。SCFAs主要包括甲、乙、丙、丁、戊酸（formic acid，acetic acid，propionic acid，butyric acid，and valeric acid），其中乙、丙、丁酸占據了總量的95%[7]。近期研究顯示，SCFAs在高血壓的發病過程中發揮了重要作用[8]。Holmes等[9]在亞洲黃種人群和歐洲白種人群中發現SCFAs和血壓水平具有顯著的相關性。SCFAs可以通過調節血管舒張而降低血壓，其血管舒張作用并不依賴于內皮[10]。靜脈注射丙酸酯可引起血壓迅速下降，并在幾分鐘后恢復，由于作用非常迅速，所以認為這個作用可能是通過血管擴張來實現的[11]。腸道菌群的另一個產物氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）也是目前的研究熱點[12]。腸道菌群代謝膽堿和磷脂酰膽堿時生成三甲胺，三甲胺吸收入血后經肝催化氧化生成TMAO。近期研究發現，TMAO可以促進動脈粥樣硬化斑塊的形成[13]，并增加血小板聚集性，增加血栓風險[14]，并且具有一定程度的升高血壓的作用[15]。

3 腸道菌群調控血壓的可能信號通路

腸道菌群調控血壓的信號通路目前并不清楚。SCFAs受體Olfr78和Gpr41可能是該通路中重要的成員[11]。Olfr78和Gpr41是被SCFAs激活的7層跨膜G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）。Olfr78在2013年被發現是SCFAs的受體，其只能被乙酸和丙酸激活，半最大效應濃度處在較低的毫摩爾水平。Olfr78受體被發現在很多組織的血管阻力床及腎傳入動脈上表達，因為腎傳入動脈和阻力血管床是經典的血壓調控器，故猜測Olfr78在血壓調控方面可能會發揮作用[16]。已有研究發現，Olfr78受體參與了SCFAs介導的腎素的分泌，Olfr78敲除后的小鼠其血漿腎素水平和基線血壓水平都較低[17]。

Gpr41在2003年之前一直被認為是孤兒受體，直到被發現是SCFAs的受體[18-19]。Gpr41受體主要在大血管的平滑肌細胞和腎臟表達。研究發現，在給予Gpr41敲除小鼠口服外源SCFAs（丙酸）后，并未見血壓有下降，故推測Gpr41可能介導了SCFA導致的降壓作用[20]。目前認為Olfr78的主要作用是升高血壓，而Gpr41主要是降低血壓。SCFAs對于血壓的調控作用正是通過Olfr78和Gpr41這對血壓緩沖系統來實現。血漿SCFAs在0.1～0.9 mmol時主要激活Gpr41起到降壓的作用，但超過0.9 mmol時便會激活Olfr78受體，去拮抗Gpr41的作用，從而不至于讓機體血壓過低[8]。Pluznick等[17]的研究發現，給小鼠注射外源丙酸酯（0.1 mmol），可以導致大幅度（20 mmHg）快速（1～2 min）的血壓降低，并在5 min內血壓恢復至注射前水平；其進一步的研究發現，在Olfr78-/-敲除小鼠在給予外源丙酸酯后，相比較于野生型小鼠，其血壓下降的幅度更大[（11.9±1.6）mmHgvs（5.5±0.5）mmHg，P＜0.000 013）]；用同樣的方法去驗證Gpr41受體在血壓調控中的作用，他們發現在給予小鼠注射外源丙酸酯（10 mmol，最大生理劑量）后，Gpr41+/-野生型小鼠呈現輕度的血壓降低[（2.9±1.6）mmHg]，而Gpr41-/-敲除小鼠呈現中等程度的血壓升高[（4.5±2.4）mmHg]。上述的研究結果提示：給予外源SCFA之后，Olfr78-/-敲除小鼠由于SCFA只與Gpr41受體結合發揮降壓作用，而沒有Olfr78對其的拮抗，故其血壓會大幅度的降低；而在Gpr41-/-敲除小鼠中，SCFA由于只與Olfr78受體結合，而無法與Gpr41結合，故最終效應表現為血壓中等程度的升高。

4 高纖維膳食在降壓治療中的作用

高纖維膳食對于血壓的作用近幾十年來一直在被探索。Streppel等[21]對1966-2003年所發表的24篇關于纖維飲食降壓的臨床試驗進行系統綜述后發現，平均每天11.5 g的纖維輔食可以將收縮壓降低1.13 mmHg（95%可信區間為-2.49～0.23），舒張壓降低1.26 mmHg（95%可信區間為-2.04～-0.48）；并且血壓降低程度在年齡＞40歲的人群和高血壓患者中更加顯著。近期Evans等[22]再次對纖維飲食降壓的臨床試驗進行了系統綜述，該研究納入了1990-2013年所發表的18個臨床試驗，他們發現在12種纖維飲食中，富含β-葡聚糖的纖維飲食降壓效果最好，可以將收縮壓降低2.9 mmHg（0.9～4.9 mmHg），舒張壓降低1.5 mmHg（0.2～2.7 mmHg）。從上述研究中，筆者發現纖維膳食對于血壓的降低幅度較小，可能只能作為一種輔助治療方式。近期Marques等[23]對高纖維飲食對于心血管疾病的預防機制進行了探討，他們在小鼠DOCA模型中發現，給予高纖維膳食或者外源SCFA乙酸酯后，顯著降低了收縮壓和舒張壓的水平。高纖維飲食可以將收縮壓從基線的（116±19） mmHg降低至（91±5） mmHg，舒張壓從基線的（75±5）mmHg降低至（58±5）mmHg；乙酸酯可以將收縮壓從基線的（116±19）mmHg降低至（85±9）mmHg，舒張壓從基線的（75±5）mmHg降低至（54±5） mmHg。其結論指出，高纖維膳食可以通過增加擬桿菌的水平以及產乙酸酯的腸菌數量進而改變腸道菌群組成，通過腸道菌群產物乙酸酯來發揮降壓作用。

綜上所述，越來越多的證據表明，腸道菌群和高血壓之間存在著直接或間接的相關性，盡管目前并無法去明確二者之間的因果關系，究竟是腸道菌群導致了高血壓還是高血壓導致了腸道菌群的改變。另外，腸道菌群調節血壓水平的信號機制也仍然是一個未解開的問題，目前僅知的腸道菌群-SCFAs通路也需要進一步的探索。纖維膳食、益生菌或是糞菌移植在高血壓患者中是否有效仍然需臨床研究加以驗證。以腸道菌群為靶點的降壓治療是一個非常有前景的治療模式，但仍然需要大量的基礎研究以及臨床研究去加以探索和驗證。

1 Lynch SV，Pedersen O.The human intestinal microbiome in health and disease[J].N Engl J Med，2016，375：2369-2379.

2 F?ndriks L.Roles of the gut in the metabolic syndrome：an overview[J].J Intern Med，2016 Dec 19.doi：10.1111/joim.12584.[Epub ahead of print]

3 O'Donnell MJ，Xavier D，Liu L，et al.Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study)：a case-control study[J].Lancet，2010，376：112-123.

4 Mell B，Jala VR，Mathew AV，et al.Evidence for a link between gut microbiota and hypertension in the Dahl rat[J].Physiol Genomics，2015，47：187-197.

5 Yang T，Santisteban MM，Rodriguez V，et al.Gut dysbiosis is linked to hypertension[J].Hypertension，2015，65：1331-1340.

6 Durgan DJ，Ganesh BP，Cope JL，et al.Role of the gut microbiome in obstructive sleep apnea-induced hypertension[J].Hypertension，2016，67：469-474.

7 Chambers ES，Morrison DJ，Frost G.Control of appetite and energy intake by SCFA：what are the potential underlying mechanisms?[J].Proc Nutr Soc，2015，74：328-336.

8 Miyamoto J，Kasubuchi M，Nakajima A，et al.The role of short-chain fatty acid on blood pressure regulation[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2016，25：379-383.

9 Holmes E，Loo RL，Stamler J，et al.Human metabolic phenotype diversity and its association with diet and blood pressure[J].Nature，2008，453：396-400.

10 Nutting CW，Islam S，Daugirdas JT.Vasorelaxant effects of short chain fatty acid salts in rat caudal artery[J].Am J Physiol，1991，261：H561-567.

11 Pluznick J.A novel SCFA receptor，the microbiota，and blood pressure regulation[J].Gut microbes，2014，5：202-207.

12 Tilg H.A gut feeling about thrombosis[J].N Engl J Med，2016，374：2494-2496.

13 Wang Z，Klipfell E，Bennett BJ，et al.Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease[J].Nature，2011，472：57-63.

14 Zhu W，Gregory JC，Org E，et al.Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk[J].Cell，2016，165：111-124.

15 Koeth RA，Wang Z，Levison BS，et al.Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine，a nutrient in red meat，promotes atherosclerosis[J].Nat Med，2013，19：576-585.

16 Natarajan N，Pluznick JL.Olfaction in the kidney：'smelling' gut microbial metabolites[J].Exp Physiol，2016，101：478-481.

17 Pluznick JL，Protzko RJ，Gevorgyan H，et al.Olfactory receptor responding to gut microbiotaderived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation[J].Proc Natl Acad Sci USA，2013，110：4410-4415.

18 Brown AJ，Goldsworthy SM，Barnes AA，et al.The Orphan G protein-coupled receptors GPR41 and GPR43 are activated by propionate and other short chain carboxylic acids[J].J Biol Chem，2003，278：11 312-11 319.

19 Le Poul E，Loison C，Struyf S，et al.Functional characterization of human receptors for short chain fatty acids and their role in polymorphonuclear cell activation[J].J Biol Chem，2003，278：25 481-25 489.

20 Tazoe H，Otomo Y，Karaki S，et al.Expression of short-chain fatty acid receptor GPR41 in the human colon[J].Biomed Res，2009，30：149-156.

21 Streppel MT，Arends LR，van't Veer P，et al.Dietary fiber and blood pressure：a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials[J].Arch Intern Med，2005，165：150-156.

22 Evans CE，Greenwood DC，Threapleton DE，et al.Effects of dietary fibre type on blood pressure：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of healthy individuals[J].J Hypertens，2015，33：897-911.

23 Marques FZ，Nelson EM，Chu PY，et al.High fibre diet and acetate supplementation change the gut microbiota and prevent the development of hypertension and heart failure in DOCA-Salt hypertensive mice[J].Circulation，2016 Dec 7.pii：CIRCULATIONAHA.116.024545.[Epub ahead of print]