Th1、Th17細胞在急性胰腺炎中的研究進展

宗鵬飛 湯茂春 趙嚴

Th1、Th17細胞在急性胰腺炎中的研究進展

宗鵬飛 湯茂春 趙嚴

急性胰腺炎(AP)是臨床常見的急腹癥，其發病率持續上升，尤其重癥急性胰腺炎(SAP)，病死率居高不下。研究表明體內促炎、抗炎自穩機制的持續失衡是導致SAP發展的主要原因。近年來的研究顯示，AP并不是簡單的“胰酶自身消化”的結果，而更多的與免疫異常有關，免疫調節在SAP發病中發揮重要的作用。輔助性T細胞(helper T cell)，簡稱Th細胞，是機體內一類重要的免疫調節細胞，能分泌多種細胞因子，參與機體的特異性和非特異性免疫均衡調節，其中Th細胞亞群Th1、Th17與AP的發病及進展有密切聯系。本文就Th細胞在AP中的作用做一綜述。

一、Th細胞的生物學特性

Th細胞是免疫應答的中心細胞，它不但是機體免疫應答的啟動細胞，而且其活性對整個免疫應答具有調節作用。根據不同的作用，Th可分為Th1、Th2、Th17及Treg細胞。Th1細胞介導細胞免疫， Th2細胞介導體液免疫，Th17細胞是一種不同于Th1、Th2的新型的 CD4+T 輔助細胞，主要表達 IL-17，通過IL-17參與炎癥反應，導致自身免疫性疾病的發生，Treg細胞通過產生IL-10和TGF-β抑制免疫反應，起到調節免疫、介導免疫耐受。

Kobayashi等[1]發現炎癥性腸病(inflamnatd bowel disease, IBD)患者的腸黏膜組織中Thl 7細胞以及IL-17、IL-21、IL-22等的表達明顯高于正常對照組，且腸黏膜病變區域中上述指標亦明顯高于非病變區域，從而提示Th17介導了潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)、克羅恩病(Crohn′s disease CD)的發病。大量的動物模型表明Thl細胞在介導CD發病中起關鍵作用[2]。Zhao等[3]及Fuss等[4]研究也證明了Th2在UC中的致病作用。Inmao和El-Gabalawy[5]研究發現，強直性脊柱炎患者的外周血中Th17細胞較正常組明顯升高，Th17細胞與疾病活動度相關，在炎癥急性期起主要作用。Th17細胞與銀屑病關節炎的研究主要集中于Th17細胞與銀屑病皮損的研究， Lee等[6]研究發現，銀屑病皮損處組織液及外周血中Th17細胞增加，Th17與Th1細胞在誘導和維持銀屑病發病過程中起協同作用。可見Th細胞在炎癥性腸病、強直性脊柱炎及銀屑病的炎癥反應中起重要作用。

二、Th細胞與AP的關系

AP尤其SAP時胰腺組織內有大量的免疫細胞浸潤并激活，分泌高水平促炎因子和趨化因子受體、整合素等。這些分子間相互作用，進一步誘導血液循環中的白細胞向胰腺及胰腺外臟器如肺臟、肝臟等組織內移動、浸潤，促使局部炎癥應答。CD4+T細胞主要功能是在細胞免疫的效應階段和Ⅳ型變態反應中通過分泌多種淋巴因子，誘導和增強免疫應答，從而加速消除抗原物質。初始CD4+T細胞經抗原刺激后誘導分化為Th細胞。 研究發現[6]小鼠CD4+T細胞經體外刺激后產生大量Th1效應相關的促炎癥細胞因子(如IFN-γ、TNF-α)以及Th17相關的促炎癥細胞因子IL-17A[7-8]，表明CD4+T細胞在AP組織損傷中發揮關鍵作用。近年來眾多研究證實，AP大鼠及患者血清中TNF-α、IL-17、IL-23等促炎癥細胞因子明顯增多，SAP患者血清中含量更高，且促炎因子的血清水平與疾病嚴重程度相關[9-10]，進一步證明Th細胞參與了AP的炎癥反應。

1．Th1細胞與AP：Th1細胞為CD4+細胞，參與調節細胞免疫、輔助細胞毒性T細胞分化、介導細胞免疫應答、遲發型超敏反應等。成熟的Th1細胞主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β等細胞因子，以促炎癥遞質為主，故又稱為炎癥性T細胞[11]。一般認為，Th1應答能增強宿主抗微生物感染。

在AP早期，不管是在局部的胰腺組織還是外周血循環中都是Th1細胞優勢應答，分泌炎癥因子，致使胰腺腺泡細胞損傷，受損的腺泡細胞除釋放胰酶還釋放TNF-α等炎性遞質，這些炎性遞質再反饋作用于Th1細胞，加劇AP的炎癥進展。研究發現[12]，在實驗性胰腺炎小鼠模型制作1 h后即發現IFN-γ、IL-12、IL-1的基因表達。AP時胰腺腺泡細胞能產生、釋放TNF-α，并能接受TNF-α的調節[13]；此外，活化的巨噬細胞、Th1細胞、侵入胰腺的白細胞亦可以產生IL-1和TNF-α[14]。胰腺腺泡細胞除了能夠通過分泌細胞因子激活免疫細胞外還能夠通過表達janus激酶(janus kinase，JAK)2和信號轉導及轉錄活化因子(signal transducer and activator of transcription，p-STAT)1接受Th1細胞產生的IFN-γ的作用。Sweeney等[14]通過體外誘生法檢測AP患者發病第1、2、7天的IL-2活性水平，發現IL-2較正常明顯升高。李軍成等[15]發現胰腺炎小鼠模型制作3 h后外周血TNF-α、IL-6、IL-10升高，三者呈正相關；AP發作72 h時，外周血液Th2類細胞因子IL-4、IL-11、IL-13的水平均明顯低于正常。可見Th1優勢應答是AP早期機體的重要病理改變，表現為多種促炎癥遞質的升高，導致全身炎癥反應綜合征(SIRS)。

2．Th17細胞與AP：Th17細胞是近年發現的一種免疫細胞[16]，其效應分子包括IL-17、IL-6、IL-22、TNF-α等，在宿主防御反應、人類炎癥狀態、自身免疫性疾病等過程中發揮重要作用。

有研究[17]檢測19例SAP、28例MAP(入院第2天)以及21例正常對照者的血清IL-17、IL-6、IL-22、TNF-α水平，結果顯示SAP組和MAP組的IL-17、IL-6、IL-22、TNF-α水平顯著高于正常對照組，以SAP組尤甚，且三者之間呈顯著正相關，提示在AP中Th-17細胞功能亢進，促進炎癥進展。IL-17是Th17細胞分泌的特征性細胞因子，為一種強大的促進炎癥反應的炎癥因子，可誘導促炎細胞因子(如IL-6、TNF-α)、趨化因子(如MCP-1)和基質金屬蛋白酶的表達，引起炎性細胞的浸潤和組織破壞[18]。IL-17能夠與多種細胞因子產生協同作用以放大炎癥反應。研究發現，IL-17與其他前炎性細胞因子如TNF-α產生協同作用促進粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-8、IL-6等的產生，且這種協同作用遠超過兩者各自的作用[19]。李昂等[20]通過建立大鼠AP模型，檢測大鼠血液、胰腺、肺、腎中IL-17的含量，結果發現，在AP 發生過程中，IL-17 參與了AP的急性炎癥反應過程。Botoi和Andercou[21]通過比較83例AP患者血清中的IL-17表達水平，得出IL-17是早期判斷AP病情嚴重性的主要指標，并與AP并發多器官功能不全緊密相關的結論。

綜上所述，T淋巴細胞亞群Th1與Th17在 AP的發病機制中扮演重要的角色。AP患者CD4+Th1、Th17細胞功能發生顯著變化，參與AP的發生及AP從輕癥向重癥的發展；而Th1、Th17在AP、SAP中的確切作用機制仍有待進一步深入研究。

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(本文編輯：冀凱宏)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.05.019

國家自然科學基金面上項目(81570578)

200072 上海，同濟大學附屬第十人民醫院消化科

趙嚴，Email: 320zhaoyan@163.com

2016-10-26)