2017年版歐洲胃腸病學會《慢性胰腺炎診斷和治療循證醫學指南》解讀

蔣熙 孫暉 錢陽陽 唐欣穎 廖專 李兆申

·指南解讀·

2017年版歐洲胃腸病學會《慢性胰腺炎診斷和治療循證醫學指南》解讀

蔣熙 孫暉 錢陽陽 唐欣穎 廖專 李兆申

2017年“歐洲慢性胰腺炎診斷與治療”協會(harmonizingl diagnosis and treatment of chronic pancreatitis across Europe，HaPanEU)和歐洲胃腸病學聯盟(United European Gastroenterology，UEG)合作發布了關于慢性胰腺炎(CP)的診斷和治療指南[1]。該指南對12個與CP診治相關的臨床專題領域，以循證醫學為指導原則給出了相應的推薦建議。12個專題包括病因、CP影像學診斷、胰腺外分泌功能不全(PEI)的診斷、CP手術治療、藥物治療、內鏡治療、胰腺假性囊腫、CP疼痛、營養不良診治、繼發性糖尿病診治、疾病的自然病程和生活質量，為CP的診斷、藥物治療、內鏡和外科手術治療提供循證醫學建議，強調PEI造成的營養不良和對應的胰酶替代療法是該指南的一個重點。

一、慢性胰腺炎的病因

CP是由復發性炎癥發作導致纖維結締組織替代胰腺實質的胰腺疾病。目前各指南采用的CP病因分類標準主要是TIGAR-O分類系統，包括毒性/代謝、特發性、遺傳性、自身免疫性、復發性急性胰腺炎和阻塞性胰腺炎6類。

不同病因所致的CP患者，其病程和長期并發癥有所不同。流行病學研究表明，酒精性CP患者較早發生鈣化及內外分泌功能不全。早發性CP(<20歲)，特別是遺傳性CP患者發生胰腺癌的風險顯著增加，且外分泌和內分泌功能不全更為普遍，因此所有患有家族史或早發性CP患者應進行相關基因變異的檢測。兒童患者在實驗室檢查和影像學檢查的基礎上更應重視遺傳因素方面的檢查，且必須排除胰腺囊性纖維化。因為10%～15%胰腺分泌功能強的囊性纖維化患者在臨床上反復發生急性胰腺炎，鑒別診斷的檢查指標包括胰蛋白酶原、胰腺囊性纖維化基因、胰羧肽酶A1、糜蛋白酶C、羧基酯酶(CEL)，并可包括囊性纖維跨膜轉導調控因子變異型的篩選。對于特發性CP(AIP)的診斷必須排除其他病因，Ⅰ型AIP通常IgG4升高，Ⅱ型AIP IgG4正常，但常伴隨潰瘍性結腸炎。

二、慢性胰腺炎的診斷

1．影像學診斷：影像學檢查在CP的診治過程中是不可或缺的，最常用的成像方式包括胰腺CT掃描、腹部超聲、磁共振成像(MRI)/磁共振胰膽管成像(MRCP)、內鏡超聲(EUS)、經內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)，其中EUS、MRI和CT是CP診斷的最佳影像學方法。

腹部超聲使用方便，且無輻射和造影劑的風險，通常是疑似CP腹痛患者的第一道檢查程序，其缺點是對操作者依賴性較高，且由于肥胖或腸氣造成胰腺的視野模糊，導致特異性和敏感性較低。CP的典型超聲表現為胰腺鈣化(直徑>2 mm的鈣化可表現為帶有陰影的高回聲灶)、胰管擴張或不規則改變，伴有局灶性改變的腺體萎縮。鑒于以上特點，腹部超聲只能診斷處于中晚期階段的CP，對早期CP，傳統超聲無法或很少檢測到形態學變化。此外，對已確診的CP患者，腹部超聲可以用來觀察CP并發癥如假性囊腫、CP急性發作和假性動脈瘤等。

CT檢查是識別胰腺鈣化最合適的方法，對非常小的鈣化病灶優先選擇非增強型CT，其缺點是難以發現胰腺實質和小胰管的早期改變。

MRI/MRCP的典型成像足以診斷CP。MRI對胰腺實質的特異性強、精度高。MRCP對CP的胰導管系統極其敏感，可高精度地顯示胰管狹窄、擴張和充盈缺陷，但MRI/MRCP結果正常不能排除輕癥CP的存在。應用促胰液素增強的MRCP診斷CP具有以下優勢：(1)可以增強主胰管和異常側支的可視化程度；(2)可以提高顯示胰管狹窄或異常擴張的整體敏感度；(3)可以定量分析胰腺外分泌功能，通過十二指腸充盈程度進行半定量分級評估。

EUS診斷CP有著重要作用。首先EUS是診斷早期CP最敏感的技術，其次EUS引導下細針穿刺活檢(EUS-FNA)是鑒別胰腺腫塊、囊性病變、胰腺惡性腫瘤的重要工具，且對CP的長期慢性并發癥及胰腺惡性腫瘤有很強的偵檢能力。

ERCP因具有侵入性傷害，現很少應用于CP的診斷性檢查，更多地應用于CP治療。

2．PEI的診斷：PEI是指胰酶(腺泡功能)分泌不足和(或)碳酸氫鈉(導管功能)分泌不足。胰腺代償能力很強，只有當胰腺分泌功能降到正常值的10% 以下才會出現消化功能明顯低下的癥狀，如脂肪瀉和氮溢。指南對PEI程度進行了定義，輕度PEI為十二指腸液中碳酸氫鹽濃度和糞便脂肪排泄正常，伴隨一種或多種胰酶分泌減少；中度PEI為胰酶分泌減少、碳酸氫鹽濃度下降，但糞便脂肪排泄正常；重度PEI為胰酶分泌減少，碳酸氫鹽濃度下降，并發脂肪瀉。輕度PEI患者也存在營養缺乏的風險，如脂溶性維生素的吸收減少，因此早期發現PEI極為重要。指南提出，可以通過胰泌素刺激胰膽管磁共振造影(s-MRCP)、糞彈力蛋白酶1(FE-1)檢測、13C混合三酰甘油呼氣試驗(13C-MTG-BT)來精確診斷胰腺外分泌功能。其中FE-1檢測是可行并廣泛使用的，13C-MTG-BT可作為一種替代，s-MRCP也可以作為PEI的指標，但只提供半定量數據。指南推薦在CP診斷、隨訪、胰酶療效評估過程中均應進行胰腺分泌功能的檢測以改善患者的生活質量，尤其對并發糖尿病、胰腺癌、胰腺切除術或胃切除術患者需要特別關注PEI。

三、慢性胰腺炎的治療

1．藥物治療：指南中的藥物治療主要針對CP外分泌功能不全。有吸收不良的臨床癥狀或實驗室征象的CP和PEI患者需進行胰酶替代療法(pancreaticenzyme replacement therapy, PERT)，其中有腸溶包衣的胰酶制劑比普通制劑效果更好。進食主餐時推薦的最低脂肪酶劑量為40 000～50 000 PhU(1 IU=3 PhU)，進食零食時劑量減半。如果單純服用胰酶制劑效果不好，應增加胰酶劑量(加倍或3倍)或加用質子泵抑制劑改善療效。

2．內鏡治療：單純性疼痛CP患者和主胰管擴張患者若藥物治療失敗，指南推薦內鏡治療應作為接下來的一線治療方案。對內鏡治療效果有利的因素包括胰頭部胰管結石阻塞、主胰管無狹窄、疾病病程短和疼痛發作頻率低等。

對胰管結石常采用ERCP聯合應用體外沖擊波碎石術(ESWL)治療。對阻塞主胰管的結石直徑≥5 mm且不透射線或經直接ERCP取石失敗患者應首先行ESWL粉碎結石，繼而行ERCP清理碎石。有疼痛癥狀但不復雜的CP伴結石患者可以單獨進行ESWL治療。

主胰管狹窄的定義為狹窄胰管上游主胰管直徑擴張≥6 mm，狹窄部位阻斷造影劑流出。指南認為胰管支架置入術對緩解主胰管狹窄的癥狀具有良好的療效，單獨應用球囊擴張狹窄不是主胰管狹窄的標準治療方案。支架的選擇受狹窄的嚴重程度(限制能通過狹窄的最大支架直徑)、位置(影響支架長度)和主胰管形狀的影響，應根據患者情況進行合適的選擇。對單純行臨時塑料支架植入術患者建議盡可能使用長度最短的聚乙烯(8.5～10 Fr)胰管支架以降低后期支架堵塞率。臨時支架置換可以定期進行(如3個月)，也可以“按需”進行(疼痛復發和主胰管擴張的患者)，指南推薦“按需”置換是首選策略。對單次支架放置1年后狹窄癥狀持續存在的難治性主胰管狹窄患者，建議放入多根塑料支架或放置3～6個月可完全覆膜型的自膨式金屬支架(FC-SEMS)或手術行胰空腸吻合術。

3．手術治療：內鏡治療效果差的患者應考慮選擇手術治療。指南對CP手術治療的細節問題進行了描述。首先對CP的手術治療進行了肯定，在長期疼痛緩解方面手術治療效果優于內鏡治療。其次，早期手術(發病時間<3年)患者的整體生活質量較晚期手術或者進展期手術有更大的提升。

不同類型CP應采取不同類型的手術方式。CP并發胰頭增大(胰頭直徑>4 cm)的患者，保留十二指腸的胰頭切除術(DPPHR)與常規胰十二指腸切除術(PD)在術后疼痛改善方面療效相當，但DPPHR組患者長期生活質量更好。改良的DPPHR術式(Beger術式和Berne術式)在疼痛緩解、術后發病率和死亡率方面療效相同，但Berne術式的患者住院時間明顯短于Beger術式。對有疼痛癥狀、主胰管擴張而胰頭大小正常的CP患者，通過Roux-en-Y端側胰管空腸吻合術和Frey手術可以很好地控制疼痛。對溝槽胰腺炎患者，PD是最適合的手術方案。

4．CP相關并發癥的治療：指南對CP的一些常見并發癥診治給出了相應的建議，主要包括胰腺假性囊腫(PPC)、疼痛、糖尿病、營養不良等。

PPC的治療指征包括出現并發癥(感染、出血或破裂)或壓迫周圍器官(胃、十二指腸或膽道梗阻)、假性囊腫直徑>5 cm、3～6個月內不能自行消失的無癥狀PPC，存在胰管異常或胰管結石的CP也是治療胰腺囊腫的相對指征。PPC的內鏡下引流方案包括經十二指腸乳頭引流(TP)和經腹壁引流(TM)2種。位于胰腺頭部或胰體部的與主胰管相通的小PPC(直徑<6 cm)，TP優于TM。疑似惡性囊性病變的患者應選擇外科手術治療。

疼痛治療主要分為藥物治療和手術治療。CP的藥物鎮痛治療標準應遵循WHO提供的“疼痛緩解階梯”原則。首選的Ⅰ級鎮痛藥是對乙酰氨基酚，盡量避免應用胃腸道反應大的非甾體類抗炎藥(NSAIDs)；首選的Ⅱ級鎮痛藥是曲馬多；Ⅲ級鎮痛藥物包括強阿片類藥物(如嗎啡)，應盡量使用最低劑量口服，以免成癮。胰酶制劑和抗氧化劑并不能改善患者的疼痛癥狀。內鏡治療對因胰管狹窄和胰管內結石造成阻塞所致的疼痛患者有效，停止吸煙和飲酒可以改善疼痛的癥狀。外科手術對主胰管擴張、胰腺阻塞的患者效果良好。其他方法，如EUS指導下的神經叢阻滯、內臟神經阻滯、脊髓刺激、針灸治療等可能緩解CP的疼痛，但存在爭議。

CP患者繼發的糖尿病被歸類為胰腺性糖尿病或Ⅲc型糖尿病(T3cDM)，同時也可與2型糖尿病并存。CP患者發生糖尿病的危險因素包括胰腺切除術、吸煙、胰腺鈣化、疾病持續時間長、年齡大、有家族史等。T3cDM的診斷標準是FPG≥126 mg/dl(7.0 mmol/L)或糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5%(48 mmol/L)，疑似患者應行葡萄糖耐量試驗，并應做好與1、2型糖尿病的鑒別。T3cDM患者通常治療困難，常伴隨著潛在的危及生命的急性并發癥，如低血糖癥和酮癥酸中毒，且易發展為“脆性糖尿病”，因此對T3cDM的治療強調患者自身控制血糖，督促患者改變生活方式(戒煙限酒，健康飲食)；常用藥物劑型與2型糖尿病相同，二甲雙胍可作為選用藥物，但磺脲類藥物、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑等因不良反應顯著，一般不作為處方藥；嚴重營養不良的患者應在合適的PERT治療下聯合胰島素進行治療。

營養不良的患者應根據營養評估及時糾正，通過經驗豐富的營養師的個性化輔導飲食改善營養狀況，建議少量、多次食用高能量食物。營養治療應與胰酶替代療法同時進行，且應避免限制脂肪飲食，以防脂溶性維生素缺乏。

綜上所述，HaPanEU發布的CP診斷指南針對CP的診斷和治療提出了更為詳細的解讀。在CP的病因分類上更重視遺傳性CP的診斷和鑒別診斷。CP診斷方面則強調了容易被忽視的PEI的早期診斷，并強調了胰腺外分泌功能的檢測應貫穿疾病診療始終，以達到更好地改善患者生活質量的目的。治療方面除了對常規療法的細節解讀，同時詳細描述了CP并發癥的治療，形成全方位的治療體系。因此該指南可以為臨床醫生提供一定的指導。

(該指南發表于United European Gastroenterology Journal, 2017 Mar;5(2):153-199.)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.06.016

200433 上海，海軍軍醫大學長海醫院消化內科

廖專，Emial：zhuanleo@126.com

2017-07-28)

屠振興)