上皮間質轉化現象對瘢痕疙瘩臨床治療的意義

張明子 王曉軍

·述評·

上皮間質轉化現象對瘢痕疙瘩臨床治療的意義

張明子 王曉軍

瘢痕疙瘩是一種過度生長的、致密的纖維組織，常常超過傷口范圍生長，并且凸出于周圍正常的皮膚。上皮間質轉化的過程是指上皮細胞喪失細胞極性和細胞間的連接，由成熟的上皮來源細胞轉變為成熟的間質細胞的現象，上皮間質轉化現象對瘢痕疙瘩的治療具有一定的臨床意義。

上皮間質轉化瘢痕疙瘩治療

瘢痕疙瘩以膠原蛋白的合成顯著增加和排列紊亂為病理特征，在臨床表現上與腫瘤有很多相似之處，如凸出于皮膚表面的增生、進行性的侵襲未受損真皮、與正常周圍皮膚無明確界限、不隨時間消減，以及保持術后相當高的復發率等[1]。類似腫瘤具有一定的遺傳性和家族性的特征，瘢痕疙瘩也具有一定的遺傳傾向，瘢痕體質者具有一定的家族聚集性，符合常染色體顯性遺傳[2]。腫瘤和瘢痕疙瘩都以細胞增生為特點，可能都是癌基因和抑癌基因異常表達的結果[3-9]。瘢痕疙瘩組織中最主要的細胞成分是成纖維細胞，但是其來源尚無定論。目前，對于成纖維細胞的來源有3個假說：①組織學上最為直觀的發現，即在一系列因素作用下，傷口原位的成纖維細胞直接參與增殖的分化；②成纖維細胞來源于骨髓祖細胞的分化；③最新的觀點認為，通過上皮間質轉化（Epithelium-to-mesenchymal transition，EMT），角化上皮細胞轉變為成纖維細胞。

1 上皮間質轉化現象

EMT是指上皮細胞喪失細胞極性和細胞間的連接，由成熟的上皮來源細胞轉變為成熟的間質細胞的現象。通過該過程，上皮細胞獲得了遷移和侵襲的生物學能力，并能轉化為間質細胞。EMT在胚胎發育早期就起到了十分重要的作用，例如中胚層的形成和神經管的發育等。而病理狀態下，組織器官的纖維化、傷口的愈合，以及腫瘤的轉移機制中，都有EMT現象的參與。EMT過程較為復雜，首先是細胞連接的解除、E-cadherin蛋白等黏附分子表達下調、細胞頂部和基底部的極性消失，從而與周圍的細胞接觸減少，增加了細胞的遷移能力。

EMT受到多種細胞因子的調節，其中HIF-1α（Hypoxiainducible Factor-1α）被認為是導致EMT的主要因子[10]。研究表明，HIF-1α在體外可誘導腎小管上皮細胞向成纖維細胞轉化，并在賴氨酰氧化酶基因上調的誘導下發生上皮細胞的遷移，而沉默HIF-1α基因后，這種轉化現象得以逆轉[11]。另有研究通過檢查重組質粒pcDNA3.1(-)/HIF-1α轉染的前列腺上皮細胞系，發現實驗組細胞成功表達波動蛋白等上皮間質轉化的標志物，且轉化后的上皮細胞侵襲能力顯著提升[12]。動物實驗表明，給予HIF-1α抑制劑可減少腎小球細胞外基質的合成[13]。

瘢痕疙瘩屬于良性的皮膚腫瘤，但具有惡性腫瘤浸潤性生長的特性。在針對瘢痕疙瘩EMT現象的研究中，通過EMT標志物的免疫組化定性研究發現，瘢痕疙瘩組織中間質成分標志物Vimentin和Fibronectin表達升高，而上皮標志物E-cadherin表達降低；通過對HIF-1α的表達分布進行分析發現，HIF-1α在基底膜區域呈高表達分布，與檢測到的間質成分標志物在空間分布上一致；在細胞實驗中發現，在常氧狀態下培養的瘢痕疙瘩角化上皮細胞呈鋪路石樣的多邊形，而在低氧狀態下培養12 h的角化上皮細胞開始出現類成纖維細胞樣的紡錘形態，24 h后出現紡錘形態的細胞數量增多，培養36 h后，所有的細胞都呈現出梭形形態；蛋白水平和基因水平的檢測發現，低氧狀態下的間質成分標志物Vimentin和Fibronectin的蛋白、基因表達顯著高于常氧狀態，而上皮標志物E-cadherin則有所下降。為了驗證HIF-1α是否是造成瘢痕疙瘩上皮間質轉化現象的關鍵因子，該研究還利用siRNA基因沉默技術沉默HIF-1α基因，于低氧狀態下培養瘢痕疙瘩角化上皮細胞，結果發現，轉染有HIF-1αsiRNA的角化上皮細胞在低氧環境下卻仍保留了多邊形的鋪路石樣形態。而Transwell細胞侵襲能力檢測結果發現，HIF-1α沉默后的細胞侵襲能力顯著下降。上述結果表明，瘢痕疙瘩組織中有EMT現象的存在，且低氧環境能夠誘導瘢痕疙瘩角化上皮細胞向成纖維細胞形態進行轉化，并伴隨著間質成分標志物的表達升高和上皮成分標志物的表達降低，細胞的侵襲性有所增強，而阻斷HIF-1α的表達能夠對上皮間質轉化現象有所逆轉[14]。

2 上皮間質轉化現象對瘢痕疙瘩臨床治療的意義

目前瘢痕疙瘩的治療多以手術切除，并輔助放射治療為主；非手術治療方法包括局部注射類固醇激素、冷凍療法、化療等。瘢痕疙瘩的臨床治療難點，主要在于控制瘢痕疙瘩治療后的復發率。腫瘤治療后高復發的主要原因是浸潤腫瘤細胞的殘留和轉移。而瘢痕疙瘩作為一種良性腫瘤，雖然不存在遠處轉移，但局部浸潤細胞的殘留是導致其復發的重要原因。由于瘢痕疙瘩組織生長旺盛，局部耗氧量高，組織呈低氧微環境，為了適應這一微環境，組織高表達HIF-1α，在HIF-1α/乏氧微環境的雙重作用下，瘢痕疙瘩組織發生EMT現象，使組織向周圍正常皮膚及真皮深層浸潤。綜上所述，EMT現象對瘢痕疙瘩臨床治療，特別是降低復發率方面具有一定的臨床意義。

目前，瘢痕疙瘩非手術治療的重點在于抑制細胞增殖、促進細胞凋亡，但是局部用藥多分布不均，加之瘢痕疙瘩有浸潤性生長的特點，從而導致部分瘢痕疙瘩組織的局部藥物濃度不足，易導致瘢痕疙瘩的復發。在瘢痕疙瘩的治療中，如果對其EMT現象加以干預，可能使瘢痕疙瘩組織變得小而局限，減輕多次注射藥物給患者帶來的痛苦，亦可使藥物完全作用于瘢痕疙瘩組織，從而提高藥效。

在手術治療方面，將瘢痕疙瘩組織完整切除是抑制術后復發的重要手段。若在術前對瘢痕疙瘩EMT現象加以干預，使得瘢痕疙瘩組織局限，能夠更加容易且完整地切除瘢痕疙瘩組織，減小創面和對周圍正常組織的損傷，理論上能夠減輕術后局部炎癥反應，降低術后復發率。

總之，瘢痕疙瘩EMT現象的研究還處于起始狀態，進一步加強對其機制及干預效應的研究，對瘢痕疙瘩的治療具有積極的意義。

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The Significance of Epithelium-to-Mesenchymal Transition in Keloid Treatment

ZHANG Mingzi,WANG Xiaojun.
Department of Plastic Surgery,Peking Union Medical College Hospital,Beijing 100730,China.Corresponding author:WANG Xiaojun(E-mail:pumchwxj@163.com).

Epithelium-to-mesenchymal transition;Keloid;Treatment

R619+.6

B

1673－0364（2017）03－0121－02

2017年5月12日；

2017年5月18日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2017.03.001

100730北京市中國醫學科學院北京協和醫院整形美容外科。

[Summary]Keloid scar is a fibrogenesis tumor-like disease featured by invasion to the surrounding skin.Epithelium－tomesenchymal transition(EMT)is a process which leads to the loss of epithelial cell polarity and cell-cell adhesion.Through the process of EMT,epithelial cells acquire migratory and invasive behavior and are thus able to transform into mesenchymal cells.EMT has a high clinical significance towards keloid treatment.