他汀類藥物治療缺血性卒中的研究進展

卒中嚴重威脅人類健康，在全球范圍內已成為影響傷殘調整壽命年的第3位原因，其中缺血性卒中占全部卒中的70%～80%[1]。一般認為，缺血性卒中發(fā)病2周內為卒中急性期。目前，國際和國內相關研究均證實在急性期內積極干預能有效降低卒中的致殘率和致死率，并促進神經功能恢復，因此缺血性卒中急性期治療成為當今研究的熱點。他汀類藥物由于能有效控制血高膽固醇，降低血低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）而被廣泛應用于缺血性卒中一級和二級預防。隨著對他汀類藥物不斷探索，多項研究提出在缺血性卒中急性期治療中，他汀類藥物也發(fā)揮著重要作用，本文就他汀類藥物對缺血性卒中的治療效果、可能機制和使用的安全性作一綜述。

1 他汀類藥物治療缺血性卒中的效果評價

1.1 早期他汀類藥物治療改善患者預后 他汀類藥物可降低缺血性卒中的發(fā)生及復發(fā)風險，國際、國內指南均推薦他汀類藥物用于缺血性卒中的一級和二級預防。此外，隨著研究的不斷深入，他汀類藥物改善缺血性卒中患者預后的作用也得到了證實。國內有研究選取了7455例初發(fā)缺血性卒中且之前未接受他汀治療的患者作為研究對象，住院期間部分患者開始接受他汀治療。比較他汀治療組與對照組發(fā)病3個月時的死亡率及神經功能恢復情況[2]，結果表明校正混雜因素之后，他汀治療組3個月時因卒中導致的死亡率顯著低于對照組，并且在亞組分析中，非小卒中組患者[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）≥4分]3個月時的神經功能恢復顯著優(yōu)于對照組。該研究認為住院期間早期進行他汀治療能有效降低初發(fā)卒中患者死亡率并促進功能恢復，對于非小卒中患者，他汀治療將帶來更多獲益。Al-Khaled等[3]納入了12 781例缺血性卒中患者進行了為期4.5年的前瞻性研究，該研究的主要觀察指標為住院期間死亡率和出院時的殘疾比例[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）≥2分]，次要觀察指標為出院后3個月時的死亡率和殘疾率，結果發(fā)現(xiàn)住院期間啟動他汀治療的急性缺血性卒中患者在院期間的死亡率顯著低于未服用他汀組（2.3%vs7.9%，P<0.001），出院3個月時他汀治療組死亡率仍低于對照（5.0%vs10.6%，P<0.001），此外，在出院時和出院后3個月時殘疾率比較方面，他汀治療組患者仍具有明顯獲益。該研究認為住院期間啟動他汀治療能顯著改善缺血性卒中患者結局。此外，還有研究指出，住院期間使用他汀治療的缺血性卒中患者，相比未使用他汀的患者，1年時生存率提高45%，而入院前使用他汀者，如住院期間停用他汀治療死亡風險增加2.5倍。該研究認為，對于缺血性卒中患者，無論入院前是否使用他汀，入院后越早啟動他汀治療，死亡風險越低，預后越好，且存在一定的量效關系[4]。

1.2 他汀類藥物對不同病因和發(fā)病機制缺血性卒中的治療效果 動脈粥樣硬化是缺血性卒中的重要病因，同時也是卒中復發(fā)的高危因素。近年有多項研究表明，他汀治療能有效改善大動脈粥樣硬化型卒中預后。Tsivgoulis等[5]選取7家卒中治療中心的516例大動脈粥樣硬化型卒中患者作為觀察對象，卒中發(fā)生前192例患者已接受他汀治療，卒中住院期間及出院后二級預防中繼續(xù)給予他汀治療，其余患者僅在出院后二級預防時開始啟動他汀治療。該研究發(fā)現(xiàn)卒中前進行他汀治療組患者住院期間神經功能改善、30 d神經功能恢復、1個月時的死亡風險降低及卒中再發(fā)風險降低均優(yōu)于對照組。此外，Tuttolomondo等[6]通過隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，與未服用他汀組相比，缺血性卒中患者早期大劑量（80 mg）應用阿托伐他汀能顯著改善其發(fā)病72 h和7 d時的預后。這些研究均提示大動脈粥樣硬化患者早期甚至院前開始他汀治療在改善缺血性卒中預后方面有更多獲益。

心源性栓塞是一種常見且嚴重的卒中類型，其中心房顫動是心源性卒中中最常見的類型。既往國際上多種研究均將他汀治療排除在心源性卒中治療之外。盡管研究較少，但目前已有研究表明，早期啟動他汀治療對心源性卒中患者也非常重要。Lee等[7]選取了兩個中心的98例心房顫動導致的急性大腦中動脈梗死患者，其中22例患者卒中發(fā)生前已開始他汀治療。通過全腦血管造影，研究者發(fā)現(xiàn)服用他汀治療組的患者堵塞血管周圍側支循環(huán)開放程度優(yōu)于未服用他汀的患者，這項研究表明他汀可能通過促進側支循環(huán)開放使心源性卒中患者獲益。

小血管閉塞也是缺血性卒中的重要病因之一。Martínez-Sánchez等[8]選取2742例缺血性卒中患者進行觀察研究，281例患者在卒中診斷后給予他汀治療。根據急性卒中治療低分子肝素試驗（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型，研究者對不同亞型的卒中患者啟動他汀治療所帶來的獲益進行比較，結果發(fā)現(xiàn)，在總的卒中患者中，早期使用他汀相比未使用他汀患者在出院時有更好的功能恢復，其中，大動脈粥樣硬化型和小血管閉塞型卒中患者早期啟動他汀治療獲益更顯著。此外，我國2013年腦小血管病診治專家共識也提出，根據強化降低膽固醇預防卒中（the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）研究卒中二級預防的亞組分析，他汀強化降脂可減少小血管病患者卒中復發(fā)[9]。

1.3 他汀類藥物對卒中后感染的影響 卒中發(fā)生后，由于神經-體液-免疫系統(tǒng)之間穩(wěn)態(tài)失衡，使得感染風險增加。Weeks等[10]選取了1612例缺血性卒中患者進行回顧性研究，在校正混雜因素之后，該研究發(fā)現(xiàn)他汀治療能降低安置胃管和伴吞咽困難的缺血性卒中患者醫(yī)院內感染的風險，但對氣管插管的卒中患者感染風險無顯著影響。國內也有薈萃分析提出，臨床應用他汀類藥物可有效降低卒中后患者感染風險[11]。目前有相關動物實驗證明，辛伐他汀可能通過抑制核因子活化B細胞（nuclear factor-kappaB，NF-kappaB）信號通路對抗脂多糖的毒性反應，這提示他汀類藥物能通過影響細胞信號轉導輔助治療急性炎癥性疾病[12]。此外，證明他汀在治療膿毒癥和慢性阻塞性肺疾病方面也有獲益的研究，同樣給他汀改善卒中后感染帶來了提示[13]。

2 他汀治療缺血性卒中可能的機制

以往觀點認為，他汀作為羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，其降低膽固醇，清除血液中LDL-C是治療和預防缺血性卒中的主要機制。近年來，隨著對他汀研究的不斷深入，研究者們發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還可能通過其他機制參與缺血性卒中的治療及預防。

2.1 抗炎作用 炎癥反應在缺血性卒中急性期激活，炎癥介質可直接引起病灶及周圍神經細胞水腫壞死，導致膠質細胞增生及內環(huán)境紊亂。此外，炎癥反應還可進一步促進動脈粥樣硬化形成和進展，影響患者的遠期預后。最近有學者發(fā)現(xiàn)[6]，在大動脈粥樣硬化型缺血性卒中患者早期應用大劑量阿托伐他汀（80 mg/d）相比未進行他汀治療的患者，血漿腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α），白細胞介素6，血管細胞黏附分子1水平顯著降低，提示卒中急性期使用他汀治療能降低免疫炎癥激活。此外，C反應蛋白被認為是評價缺血性卒中預后的重要指標[14]。Sukegawa等[15]的臨床研究顯示瑞舒伐他汀（10 mg/d）可降低血高敏C反應蛋白水平，抑制動脈粥樣硬化進程，從而改善預后。

2.2 抗活性氧作用 活性氧（reactive oxygen，ROS）是需氧細胞在代謝過程中產生一系列活性氧簇。在缺血性卒中急性期，血流量灌注不足，ROS被廣泛激活，產生眾多羥基自由基及超氧陰離子。ROS可引起血管炎和組織損傷，加重缺血性卒中損傷。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶家族是體內活性氧重要來源，Sim?es等[16]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，大劑量的阿托伐他汀可抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1和超氧陰離子產生。還有研究在胰島素抵抗的大鼠模型中觀察到，使用瑞舒伐他汀后，超氧化物上調被顯著抑制[17]。以上實驗均提示他汀類藥物可能通過改善氧化應激發(fā)揮神經保護作用。

2.3 穩(wěn)定斑塊 動脈粥樣硬化斑塊形成可使病變血管狹窄，如合并血壓波動更容易引起遠端組織灌注不足，此外，動脈粥樣硬化形成的不穩(wěn)定斑塊，是卒中急性期血液中栓子的重要來源。Ueno等[18]選取了24例伴有血脂異常和動脈粥樣硬化斑塊≥4 mm的缺血性卒中患者作為研究對象，隨機分為兩組，分別給予瑞舒伐他汀和安慰劑，經過隨訪和經食管超聲觀察發(fā)現(xiàn)他汀治療組高回聲斑塊面積較治療前顯著增多，而對照組高回聲斑塊面積隨時間進展而降低，這提示他汀治療有助于穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊。此外，Haruta等[19]在遺傳性高脂血癥兔模型中，通過連續(xù)血管內超聲觀察，發(fā)現(xiàn)使用匹伐他汀組動物血管內斑塊進展不明顯，且血管內纖維化和脂質壞死的組織較對照組顯著減少，提示匹伐他汀能減少動脈粥樣斑塊形成并有助于穩(wěn)定斑塊。

2.4 其他可能的機制 有研究報道缺血性卒中發(fā)生后常伴隨高膽固醇血癥，高膽固醇血癥時血小板聚集作用加強，從而促進血栓形成[20]。他汀類藥物可通過降低急性期血高膽固醇水平間接發(fā)揮抗栓作用。

內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）由于其舒張血管、改善缺血半暗帶血供的效應，被認為是缺血性卒中的保護因素。國際上相關研究證實，他汀能上調血管eNOS水平，增加腦血流量從而發(fā)揮神經保護作用[21]。

3 他汀安全性分析

臨床上，他汀在調節(jié)血脂，治療和預防缺血性卒中、急性冠狀動脈綜合征及外周血管病方面應用廣泛，但其不良反應不能忽視。近年來國際上多項研究表明，他汀類藥物與肌病、糖尿病的發(fā)生關系密切，并且可能引起出血性卒中。

3.1 他汀類藥物與肌病 研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物使用可導致肌病產生，甚至引起橫紋肌溶解癥[22-24]。目前他汀引起肌病的機制尚不清楚，可能與他汀導致線粒體功能障礙，肌細胞膜膽固醇含量降低有關。為了研究他汀類藥物對骨骼肌功能的影響，Parker等[25]進行了他汀對骨骼肌功能（The Effect of Statin Medications on Muscle Performance，STOMP）研究。該研究共招募了420例健康志愿者（之前未服用他汀），隨機分為阿托伐他汀治療組（80 mg/d）和安慰劑組，該實驗觀察2個月后，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀組人群較治療前血肌酸激酶明顯增高，而且阿托伐他汀組與安慰劑組比較，肌痛發(fā)生率也顯著增高，這提示大劑量他汀治療可能造成輕微肌肉損傷。該實驗同樣指出，阿托伐他汀并沒有降低參與者肌肉強度和運動功能。他汀相關肌病的風險與服用他汀劑量和循環(huán)中他汀含量密切相關，更高劑量（80 mg/d）的他汀更容易引起肌病[26]。目前也有研究認為，他汀相關肌病出現(xiàn)后，停藥可以迅速緩解肌肉的各種癥狀[27]。

3.2 他汀與糖尿病 他汀類藥物降低血LDL-C同時誘發(fā)糖尿病的可能引起國際廣泛關注。Rahal等[28]選取了4項研究（共94 943例參與者）進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)他汀治療組有2392例發(fā)展為糖尿病，顯著高于安慰劑組。Ridker等[29]選取了17 603例志愿者（排除了心血管疾病及糖尿病），隨機分為兩組，一組給予瑞舒伐他汀20 mg/d，另一組予安慰劑，隨后進行5年的隨訪觀察，比較兩組主要和次要終點事件（主要終點事件包括卒中、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、心血管源性死亡，次要終點為靜脈血栓、全死因死亡、糖尿病）差異。同時，該研究對所招募的參與者按照糖尿病主要危險因素（代謝綜合征、空腹血糖受損、體質指數(shù)≥30 kg/m2、糖化血紅蛋白≥6%）進行分層，即無糖尿病危險因素人群和至少有一項危險因素人群。通過長期隨訪，研究者發(fā)現(xiàn)伴有糖尿病危險因素的參與者中，瑞舒伐他汀治療組較安慰劑組在主要終點事件方面下降了39%，靜脈血栓降低了36%，總死亡率降低了17%，而糖尿病發(fā)病率上升了28%。在不伴有糖尿病危險因素的參與者中，研究者們同樣發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，他汀治療組主要終點事件下降52%，靜脈血栓發(fā)生率下降53%，總死亡率下降22%，但兩組在糖尿病發(fā)生率方面沒有顯著差異。該研究認為他汀治療心血管疾病和降低死亡率的獲益仍然大于其可能導致糖尿病的風險。

3.3 他汀與出血性卒中 國外有研究表明，高血壓患者血膽固醇降低與出血性卒中有關[30]。SPARCL研究結果也提示高劑量阿托伐他汀治療（80 mg/d）較安慰劑組出血性卒中發(fā)生率升高[5]。但也有研究報道顯示血LDL-C每降低1 mmol/L，卒中風險降低19%，但出血性卒中無顯著改變[31]。目前他汀治療增加出血性卒中風險尚具有爭議，需要更多的臨床試驗進行證實。

3.4 他汀引起的其他不良反應 既往某些個案報道提出他汀類藥物可引起認知功能降低，尤其是記憶力下降，停藥后這種記憶功能損害可恢復，根據這些報道，美國食品和藥品管理局將認知功能損害寫入他汀類藥物的副作用[32]。近年來，越來越多的隨機對照試驗表明，他汀治療組與安慰劑組相比，認知功能并沒有明顯改變，國際上已有專家呼吁將認知損害從他汀的副作用中去除。

此外，長期服用他汀類藥物還可引起肝酶升高，但極少引起嚴重的肝功能損傷（1/10萬），而且并不能確定服用他汀類藥物與這種嚴重肝損傷具有直接因果關系。國外有研究認為肝酶升高后不適當?shù)赝Ｖ顾☆愃幬飼黾有难苁录L險[32]。

老年患者是缺血性卒中患者的主要人群，老年卒中患者基礎疾病多，藥物耐受能力差，這使得他汀類藥物在老年患者應用過程中的安全性得到廣泛關注。已有研究顯示大劑量他汀治療可降低65歲以上老年人總的卒中發(fā)生率[33]。此外，Manocha等[34]對老年患者接受大劑量他汀治療的安全性做了相關研究。該研究通過對比發(fā)現(xiàn)接受大劑量他汀治療的老年卒中患者谷丙轉氨酶和肌炎發(fā)生率顯著增高，并且在大劑量他汀治療組中14%的患者伴有肌痛，9%出現(xiàn)惡心，6%出現(xiàn)腹瀉癥狀。以上研究表明大劑量他汀治療時老年卒中患者不良反應的風險升高，老年患者使用他汀時更需注意藥物劑量選擇和不良事件觀察，但總的來說他汀帶來的結果是有益的。

隨著研究深入，他汀更多的作用被證實，其在缺血性卒中的臨床應用中越來越廣泛，不僅國際和國內指南將他汀作為缺血性卒中的一二級預防推薦，而且早期他汀應用也成為治療缺血性卒中的重要手段。值得注意的是，由于缺血性卒中的病因和發(fā)病機制不同，個體反應的差異，臨床上卒中急性期內的他汀治療仍應遵循個體化原則，嚴格觀察患者治療效果和藥物不良反應。

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【點睛】本文對目前他汀類藥物在缺血性卒中急性期治療和并發(fā)癥管理的有效性、安全性及可能機制方面的研究進展進行了匯總分析。