卒中后認知功能障礙研究新進展

左麗君，廖曉凌，2，3，李子孝，3，4，楊明，張巍，3，5，6，7，8，王擁軍，2，3

卒中后認知障礙發生率高，給社會及家庭帶來沉重的負擔，近年來逐漸受到關注。本文將從卒中后認知障礙的定義、發生率、評價方法及影響因素方面逐一闡述。腦血管病的危險因素和腦血管病本身均為卒中后認知障礙的重要原因。因此，控制腦血管病的危險因素可減少卒中后認知障礙的發生；此外，需要同時對認知癥狀進行治療，包括膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體拮抗劑也可改善認知功能。

1 卒中后認知功能障礙定義及與血管性認知障礙關系

近20年卒中和癡呆的發生率逐年上升。卒中后常伴有認知功能下降。最近的流行病學調查發現，約1/10的卒中患者會出現癡呆，而1/3復發性卒中患者會發展為癡呆，這將帶來巨大的世界衛生經濟負擔[1]。

卒中后認知功能障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）目前仍缺乏統一的廣泛可接受的定義[2]，通常根據病因、診斷標準和癥狀來定義，指在卒中后明顯地出現的一系列認知損害綜合征，由不同程度[輕者如短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）或輕型卒中]或不同病因（如缺血性或出血性）的卒中性腦損傷直接和（或）間接所致。TIA也常伴認知功能下降[3]。

血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是指由腦血管病的危險因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥和高同型半胱氨酸血癥等）、顯性腦血管病（腦梗死和腦出血等）及非顯性腦血管病（白質疏松和慢性腦缺血等）引起的一組從輕度認知損害到癡呆的綜合征。VCI的發生和發展是一個連續的過程，包括了血管源性因素導致的認知障礙由輕至重的發展過程，包括非癡呆性VCI（vascular cognitive impairment not dementia，VCIND）、血管性癡呆（vascular dementia，VaD）和混合性癡呆（mixed dementia，MD）3個時期。故PSCI與VCI是有著不同的定義和范疇的，兩者密切相關，又有所區別。PSCI要求有明確的前期血管性事件，強調了卒中與認知損害的時間關系。VCI和混合型癡呆可以沒有卒中病史（如缺血性白質病變），但必須具備卒中的臨床體征（如步態異常、失禁、構音障礙等）或影像學表現。腦血管病構成VCI的病因，與PSCI存在更為密切的病因學關系，而與混合型癡呆有可能僅僅是共病關系。PSCI是VCI重要的組成部分。因此，VCI和混合型癡呆是臨床病因學診斷，而PSCI不是病因學的診斷[4]。

2 PSCI的發生率

PSCI包括輕度認知功能障礙和癡呆兩個類型。PSCI的發生率與認知評估時間、受試人群及納入排除標準（卒中前癡呆、卒中復發、失語等）有關。卒中1年后認知障礙的發生率，從基于社區人群首次卒中后的7%至基于醫院人群卒中（包括再發性卒中）的41%[1]。卒中后輕度認知障礙的發生率為17%～92%[5]。基于醫院人群的隊列研究發現，卒中3個月時輕度認知障礙的發生率為17%～66%[5]。青年患者（＜50歲）卒中后認知功能預后較好，但是在卒中11年后約有50%的青年卒中患者出現認知障礙，影響患者中年的生活質量及工作[6]。許多臨床研究發現，卒中患者癡呆患病率較高，約6%～32%患者在卒中后3個月出現癡呆[7]。卒中患者發生癡呆的風險是正常人的3.5～5.6倍[5]。

3 PSCI病理生理機制

研究發現，腦血管危險因素和腦實質病變相互作用可能加速PSCI發展。關于卒中、阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）或輕度認知功能障礙、AD特征性病理改變（Aβ沉積）之間的關系的研究眾多。AD和VCI共享血管性危險因素。神經血管單元內的神經變性過程和缺血性腦改變在病理學和分子基礎上相互作用，共同導致神經元損傷和認知功能障礙的發生。卒中后癡呆患者可見小膠質細胞激活和β淀粉樣蛋白（amyloid β，Aβ）沉積增加[8]。研究發現，50%的癡呆患者同時有腦血管病病變和AD樣病理改變（神經炎性斑和神經元纖維纏結）[9]。這種混合的病理變化參與了PSCI的發生。

4 PSCI的預測因子

4.1 生物學標志物 過度炎癥反應會加重缺血損傷，使卒中更易發展為PSCI。研究發現，多種炎癥標志物與認知功能下降相關，如紅細胞沉降率、C反應蛋白和白細胞介素-6可以作為PSCI的預測因子[10]。另有研究發現，以吲哚胺2，3-雙加氧酶激活為特征的炎癥反應與PSCI進展有關，犬尿素/色氨酸可以用來評估吲哚胺2，3-雙加氧酶的活性，因此犬尿氨酸/色氨酸比可能是PSCI重要的臨床生物標志物[11]。

4.2 影像學預測因子 影像學技術在PSCI的診斷和預測中起重要作用。隨著老化進程的加速，神經元突觸數量減少，皮層神經元和軸突死亡，逐漸出現皮層和海馬萎縮[12]。研究發現腦白質病變和顳葉內側萎縮與卒中后癡呆相關[13]。海馬萎縮是PSCI的預測因子[14]。近年來，神經網絡模型逐漸應用于認知神經科學領域，卒中病變會破壞認知相關功能網絡的功能連接，與PSCI相關。研究發現，生理情況下，默認網絡（default mode network，DMN）、中央執行網絡（central executive network，CEN）和salience網絡（salience network，SN）是參與腦內各種信息處理，并維持正常認知功能的重要網絡[15]。有一項研究招募了36例卒中后癡呆患者和66例年齡、性別和神經功能缺損程度（美國國立衛生研究院卒中量表評分）匹配的病例對照組的研究，發現卒中后癡呆患者DMN和CEN受損較對照組嚴重（36.8%vs7.6%，26.3%vs6.1%），經多重線性回歸分析后，卒中后癡呆患者DMN和CEN受損仍較對照組明顯[16]。

血管性癡呆，包括卒中后癡呆，與腦血流及葡萄糖代謝異常相關。2-18F-2-脫氧-D-葡萄糖（2-18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose，FDG）正電子發射斷層掃描（positronemisson tomography，PET）用于區分癡呆的類型，典型的AD表現為顳中葉、顳頂葉和后扣帶回代謝減低，而基底節、中心區域、額葉和視覺皮層代謝保留。VaD在梗死區域無系統性代謝改變。采用Aβ顯像劑匹茲堡化合物B（pittsburgh compound B，PIB）PET研究發現，腦內Aβ沉積能使卒中或TIA患者3年內認知功能明顯下降[17]。AD樣病理改變與卒中及TIA后癡呆相關[13]。

5 PSCI認知評估

國際指南推薦，所有卒中患者均應該進行認知功能篩查，認知功能檢查逐漸被納為常規神經功能檢查項目之一[18]。認知篩查工具，如蒙特利爾認知評估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表，但是MoCA量表篩查PSCI的分界值需要進行校正。對于篩查陽性的，需要進行詳細的成套神經心理學量表測評，包括記憶、語言、視空間、注意力/執行功能等認知領域[19]。老年人認知功能減退知情者問卷（Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly，IQCODE）能夠評價卒中前認知情況，簡單易操作[20]。改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分和日常生活能力量表（Activities of Daily Living，ADL），包括基本日常生活能力量表（basal ADL，BADL）和工具性日常生活能力量表（instrumental ADL，IADL）兩部分，是最常用的功能評價工具。卒中后認知障礙常伴發其他神經心理問題，如抑郁、疲勞淡漠等，應該通過適當量表進行評價。

對卒中患者常規進行認知篩查是提高PSCI識別率的主要途徑。神經功能可塑性決定了神經功能缺損在卒中后一段時間內有不同程度的自發改善，早期或輕度PSCI的不穩定性決定了PSCI的篩查是一個動態隨訪的過程。另一方面，美國國立神經疾病卒中研究所/瑞士神經科學研究國際學會（National Institute of Neurological Disorders and Stroke–Association Internationale pour la Recherché et l'Enseignement en Neurosciences，NINDS-AIREN）和國際疾病分類（International Classification of Diseases，10threvision，ICD-10）關于VCI的診斷標準要求急性認知損害是在卒中后3個月內出現，ICD-10中多發腦梗死性癡呆診斷時要求癡呆是在多次卒中后3～6個月內出現，并要求認知損害癥狀至少存在6個月[21]。國際血管行為和認知障礙學會（International Society for Vascular Behavioural and Cognitive Disorders，VASCOG）標準則要求卒中后認知損害持續超過3個月[22]。因此，應在出院前或發病后3個月內對卒中患者進行首次認知功能評估，并在6～9個月時進行第2次認知功能評估[4]。

6 PSCI綜合治療

6.1 病因治療 研究發現，腦血管病危險因素如2型糖尿病、高血壓、吸煙、高脂血癥等均能促使癡呆發生，卒中后血管危險因素的有效管理及生活方式改變能降低認知障礙的發生。

6.1.1 降壓治療 降壓治療與認知功能相關關系研究較多。培哚普利防止復發性卒中研究（Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study，PROGRSESS）發現，卒中后長期使用培哚普利降壓治療與認知功能改善及癡呆發生率下降有關；而預防卒中復發有效性研究（Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes，PRoFESS）使用替米沙坦，發現降壓治療并不能改善認知功能[23]。另有研究未發現血壓控制與認知功能改善之間具有相關性。皮質下小卒中二級預防試驗（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes Trial，SPS3）初步研究結果表明，在卒中后5年隨訪發現，氯吡格雷聯合阿司匹林雙抗治療在較高（130～149 mmHg）和較低（＜130 mmHg）的血壓控制水平下均沒有對皮層下認知功能有顯著改善。將所有降壓治療的試驗匯總后薈萃分析，包括卒中前和卒中后降壓治療的試驗，發現血壓下降幅度與認知功能改善之間存在劑量效應關系[24]。因此，降壓治療對整體認知功能具有改善作用。

6.1.2 降糖治療 糖尿病及其引起的腦血管病增加VaD的風險，中年期較老年期患糖尿病更易出現VaD[25]。控制血糖可減少大血管病變（如非致死性卒中）和小血管病變（如多發腔隙性腦梗死和白質病變）的發生，有益于預防VCI[26]，但是關于降糖治療與PSCI關系目前尚缺乏大樣本的臨床研究。

6.1.3 降脂治療 他汀類藥物能降低低密度脂蛋白膽固醇水平，同時具有抗炎和抗內皮細胞反應的作用，因此能降低首次卒中及復發性卒中的發病風險。但是大樣本的研究未發現辛伐他汀或普伐他汀能改善認知功能[27]。未來仍需進一步研究降脂治療對認知的影響。

6.1.4 生活方式改變 生活方式改變包括戒煙、減少食鹽攝入、健康飲食和適量運動等。一項研究發現，每周3次體育運動并持續19周能改善認知功能、增加顳葉內側面血流量并防止萎縮[28]。而一項小樣本研究發現生活方式的改變不會改善認知功能，但會明顯降低卒中后抑郁的發生[29]。因此，生活方式改變與PSCI關系還需要擴大樣本量進一步研究。

6.2 認知癥狀的治療

6.2.1 VCIND 一項全國多中心隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗研究納入VCIND患者，觀察時間為24周，結果顯示丁苯酞能夠改善皮質下VCIND患者的認知功能和整體功能，并具有良好的安全性和耐受性[30]。

6.2.2 VaD

6.2.2.1 膽堿酯酶抑制劑 研究發現，多奈哌齊等對VaD患者的認知功能及日常生活能力均有明顯改善[31]。一項隨機雙盲安慰劑對照研究納入616例可能及很可能VaD患者，評估多奈哌齊治療VaD療效及耐受性，結果同樣證實多奈哌齊可以改善VaD患者的認知功能，且存在劑量-效應關系，10 mg/d療效優于5 mg/d[32]。一項包括了兩項大型、隨機、雙盲平行對照試驗納入1219例輕中度VaD患者的薈萃分析發現，多奈哌齊在治療12周和24周后可顯著改善患者的認知功能、臨床整體功能和日常生活能力評分，經多奈哌齊治療6個月可有效改善VaD患者的認知功能、臨床整體功能和日常生活能力[33]。有小規模的臨床試驗表明石杉堿甲治療VaD有效，因此尚需大規模、多中心、隨機對照臨床試驗得出結論[34]。

6.2.2.2 NMDA受體拮抗劑 研究發現美金剛NMDA受體拮抗劑也可改善VaD患者的認知障礙[35]。

6.2.2.3 其他藥物 尼莫地平治療VaD的臨床研究較少，其治療VaD的有效證據不足。

綜上，PSCI發生率高，癡呆負擔重。PSCI的病理生理機制包括神經變性病變、血管病病變及炎性病變等，共同促使認知功能下降。C反應蛋白和白細胞介素-6可以作為PSCI的預測因子。白質病變及顳葉內側萎縮與PSCI相關，且PSCI患者認知結構及功能網絡破壞，功能連接下降。采用神經心理學量表早期對PSCI患者的認知障礙進行全面評價并動態隨訪，利于對PSCI的全面管理。腦血管病危險因素常規管理及控制，是目前預防和延緩VaD發生的重要手段，未來需要進一步研究。危險因素控制結合藥物治療，實現對PSCI的全面干預及治療。

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