原發(fā)性血小板增多癥致顱內(nèi)靜脈竇血栓形成一例

1 病例資料

患者，女性，24歲，主因“左眼視物模糊1個月”于2015年12月就診本院神經(jīng)內(nèi)科。患者1個月前于勞累、情緒緊張后出現(xiàn)左眼視物模糊，伴左眼眶周痛，偶有惡心，視物模糊逐漸加重，無頭痛、嘔吐、一過性黑蒙、耳鳴、視物成雙、四肢麻木無力等，外院診斷“視神經(jīng)炎”，并給予激素沖擊治療，上述癥狀一度曾有好轉(zhuǎn)，但激素減量過程中左眼視物模糊再次加重。

既往史：體健，否認外傷史和手術(shù)史，否認其他眼病史、全身病史、家族遺傳病史，未婚未育，月經(jīng)規(guī)律，量可，無痛經(jīng)。

入院查體：血壓：120/80 mmHg，體型正常。神志清楚，言語流利，高級皮層功能正常，右眼裸眼視力1.0，左眼裸眼視力0.9，雙眼眼壓正常，雙眼瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，雙眼相對性瞳孔傳入障礙陰性，眼底可見雙眼視盤水腫，視盤顳側(cè)視網(wǎng)膜可見灰白水腫條紋，未見出血滲出灶（圖1）。雙眼正位，眼球運動正常。其余神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常。

入院輔助檢查：血白細胞8.26×109/L，血小板656.0×109/L，紅細胞4.7×1012/L。尿便常規(guī)、生化常規(guī)、血感染、腫瘤及免疫相關(guān)指標均正常。心電圖：心率77次/分，竇性心律不齊，心電軸左偏。Humphrey視野：雙眼生理盲點擴大（圖2）。腰穿壓力＞330 mm H2O，腦脊液常規(guī)、生化及感染相關(guān)檢測無異常。

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平掃及增強未見異常。腦計算機斷層掃描靜脈成像（computed tomography venography，CTV）：右側(cè)乙狀竇內(nèi)充盈缺損，靜脈竇血栓形成？進一步數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查顯示：上矢狀竇和左橫竇變細，左側(cè)乙狀竇閉塞；右側(cè)橫竇乙狀竇交接部狹窄（圖3）。

圖1 雙眼底照像

圖2 雙眼Humphrey視野灰度圖和模式偏差概率圖

骨髓病理檢查：骨及骨髓組織、造血組織與脂肪組織及粒細胞紅細胞比例大致正常，巨核細胞增生明顯，呈現(xiàn)多形性與異位，巨核細胞集簇易見，結(jié)合臨床符合原發(fā)性血小板增多癥（免疫組化：CD20+個別+，CD45RO-，CD61+，CD235a+，MPO+，ki-67+，F(xiàn)e-，Ag+，PAS-）（圖4）。骨髓穿刺基因型：PCRJKA2（Polymerase Chain Reaction-Januskinase2）第617氨基酸位點（纈氨酸/苯丙氨酸）突變檢測結(jié)果為陽性。基因型為G和T雜合子。定性PCR檢測CALR（Calreticulin）基因第9外顯子基因突變檢測結(jié)果為陰性。PCRMPL（Polymerase Chain Reaction-Myelo-Proliferative Peukemia virus）第515氨基酸位點（色氨酸/亮氨酸或色氨酸/賴氨酸）突變檢測結(jié)果為陰性。

入院診斷：“雙側(cè)視盤水腫、顱內(nèi)壓增高綜合征可能性大”。據(jù)患者各項輔助檢查結(jié)果及骨髓穿刺病理及基因型分析，除外了其他骨髓增殖異常，依據(jù)2008年修訂的世界衛(wèi)生組織骨髓增生性腫瘤診斷標準[1]，最后診斷：“雙眼視盤水腫、原發(fā)性血小板增多癥、靜脈竇血栓形成、繼發(fā)性顱內(nèi)壓增高”。

診療過程：入院后給予阿司匹林抗血小板聚集、醋甲唑胺減少腦脊液分泌等治療。出院視力：右眼：1.2/左眼：1.0，建議患者到血液科正規(guī)診治。患者出院未就診血液科，出院2個月自行停用醋甲唑胺，出院4個月后患者再次出現(xiàn)雙眼視力下降，雙眼視力：右眼0.5/左眼無光感，于外院行雙側(cè)視神經(jīng)鞘減壓術(shù)，術(shù)后視力恢復至右眼0.5/左眼光感，對癥治療并加用干擾素降細胞、低分子肝素抗凝，逐漸過渡為華法林抗凝治療。隨訪至今（距手術(shù)時間約7個月），未再次出現(xiàn)視力下降加重及其他癥狀。

2 討論

視盤水腫并非一個真正獨立的疾病，而是由各種因素導致篩板兩側(cè)壓力平衡失調(diào)的一個共同體征。常見病因有：①顱內(nèi)高壓引起的視盤水腫，如腦腫瘤、良性顱高壓癥、腦靜脈竇血栓形成、腦出血；②浸潤性視神經(jīng)病變，如白血病等；③全身性感染，如梅毒等；④中毒性視神經(jīng)病變，如甲醇、維生素A過量；⑤免疫性疾病，如原田病；⑥全身性疾病，如惡性高血壓、腎病[2]。在所有病因中，顱內(nèi)高壓引起的視盤水腫最為常見。引起顱內(nèi)壓增高的機制很多，包括各種因素如感染、炎癥、血管病等引起顱腔內(nèi)容物的體積增大、顱內(nèi)占位性病變、先天性顱骨畸形等。

圖3 數(shù)字減影血管造影

圖4 骨髓病理檢查

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成可使顱內(nèi)靜脈回流受阻導致顱內(nèi)壓升高，病因或危險因素可分為感染性和非感染性，前者常繼發(fā)于頭面部或其他部位化膿性感染或非特異性炎癥，后者則多與高凝狀態(tài)、血液瘀滯、血管壁損傷以及各種顱內(nèi)壓過低等有關(guān)，部分原因不明[3]。

原發(fā)性血小板增多癥是指外周血液中血小板數(shù)量超過正常血小板計數(shù)的上限450×109/L[4]，主要表現(xiàn)為骨髓中巨核細胞和粒細胞顯著增生伴反應性纖維結(jié)締組織沉積，伴髓外造血。此病主要表現(xiàn)為出血和血栓形成傾向，出血癥狀一般不嚴重，但嚴重外傷或手術(shù)后的出血可能危及生命。血栓形成在老年患者中易見到，年輕患者中較少見。動脈和靜脈均可發(fā)生，但動脈血栓形成更多見。原發(fā)性血小板增多癥并發(fā)顱內(nèi)靜脈竇血栓少見，在小樣本顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的臨床分析中，原發(fā)性血小板增多癥引起者占s[5-6]。

本例患者為年輕女性，單眼視力下降起病，視功能損害輕，入院后完善眼底照相可見雙視盤水腫，視野表現(xiàn)為雙眼生理盲點擴大，診斷首先考慮顱內(nèi)壓增高，腰椎穿刺證實患者顱內(nèi)壓增高。本患者入院后血及腦脊液檢驗除外感染性、免疫性疾病，顱腦MRI、計算機斷層掃描檢查除外顱內(nèi)占位、顱骨畸形等，血常規(guī)血小板數(shù)量增多，進一步骨穿并進行骨髓病理涂片檢查及基因分析證實為原發(fā)性血小板增多癥。基因型分析示PCR-JKA2第617氨基酸位點（纈氨酸/苯丙氨酸）突變檢測結(jié)果為陽性，此突變導致了JAK2不依賴細胞因子的持續(xù)活化，通過信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活子信號途徑與其他途徑引起骨髓增殖性改變[7]。CTV及DSA檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)靜脈竇血栓形成。血小板數(shù)量的顯著增多導致高聚集性血栓形成，而靜脈竇血栓形成致腦脊液循環(huán)受阻從而引起顱內(nèi)壓增高。

此患者以單眼視力下降發(fā)病，無發(fā)作性黑蒙、搏動性耳鳴、復視等，并非典型的顱內(nèi)壓增高的臨床表現(xiàn)，故曾在外院診斷為“視神經(jīng)炎”。來我院就診后，因患者激素等治療效果不佳，且雙側(cè)視盤水腫，疑診顱內(nèi)壓增高。因此，如果視神經(jīng)炎臨床表現(xiàn)不典型，治療效果不佳時，要警惕有無其他疾病的可能，以免耽誤病情延誤治療。

患者給予阿司匹林和醋甲唑胺治療后病情曾短暫穩(wěn)定，但后來視力又進行性下降，考慮原因可能有兩個方面，一是自行停用醋甲唑胺；二是未遵囑到血液科行原發(fā)病的治療。此病不僅要治療靜脈竇血栓形成所致顱內(nèi)壓增高，還需針對病因治療，治療藥物有羥基脲、干擾素等。如果僅給予抗凝或抗血小板聚集、降顱壓等治療，而不治療原發(fā)性血小板增多癥，那么不會有好的治療效果[8]。

綜上，原發(fā)性血小板增多癥是顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的少見病因，在臨床工作中，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)壓增高伴顱內(nèi)靜脈竇血栓形成時，要想到原發(fā)性血小板增多癥的可能。對以視力下降為首發(fā)癥狀的不典型病例，要注意鑒別。對此病的治療，不僅要降顱壓等對癥治療，還要針對原發(fā)性血小板增多癥等病因進行治療，才能有滿意的治療效果。

[1] VARDIMAN J W，THIELE J，ARBER D A，et al. The 2008 revision of the World Health Organization （WHO） classification of myeloid neoplasms and acute leukemia：rationale and important changes[J]. Blood，2009，114（5）：937-951.

[2] 潘東艷，趙世紅，顧操，等. 雙側(cè)視乳頭水腫合并視網(wǎng)膜中央動脈阻塞一例[J]. 中華眼科雜志，2014，50（2）：148-149.

[3] 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組卒中診治指南編寫組. 中國顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診斷和治療指南[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2012，45（11）：818-823.

[4] 中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組. 原發(fā)性血小板增多癥診斷與治療中國專家共識（2016年版）[J]. 中華血液學雜志，2016，37（10）：833-836.

[5] 路永剛，呂經(jīng)蘭. 顱內(nèi)靜脈竇血栓形成32例的臨床分析[J]. 中國當代醫(yī)藥，2013，20（36）：194-196.

[6] 劉想林，徐平，文俊. 顱內(nèi)靜脈竇血栓形成30例臨床分析[J]. 中外醫(yī)學研究，2016，14（4）：111-113.

[7] CHEN E，MULLALLY A. How does JAK2V617F contribute to the pathogenesis of myeloproliferative neoplasms?[J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2014，2014（1）：268-276.

[8] ESACK A，THOMPSON G，BURMESTER H. Benign intracranial hypertension and essential thrombocythaemia[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，1989，52（7）：914.