腦微出血急性卒中患者溶栓治療的研究進展

武崇光，柴琴琴，林杰，武一平

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是由腦微小血管病變所致的以腦微小出血導致血管周圍含鐵血紅素沉積為主要特征的亞臨床腦微小血管疾病。腦微出血的檢出率越來越高，在普通人群中的患病率已達35%，而在腦血管病人群中可高達80%[1]。腦微出血有著明顯的年齡分布，超過20%的老年人可檢出腦微出血，但在年輕人中幾乎沒有[2]。阿替普酶溶栓治療可使閉塞血管再通，重建血流，恢復缺血半暗帶血供，是目前急性缺血性腦血管病最有效的治療方法[3]，但易增加出血轉化的風險[4]。伴有腦微出血的急性缺血性卒中患者溶栓后能否獲益越來越受到人們的關注和重視。既往的研究顯示，腦微出血可能對急性缺血性卒中溶栓治療后的繼發出血起到一定的預測作用[5-6]。同時有研究發現，并不是所有的腦微出血急性卒中患者溶栓治療后都會發生出血[4]。如果可以明確導致出血的危險因素，就能識別出適合溶栓的腦微出血患者，從而采取有針對性的治療措施使患者受益。本文旨在為廣大醫務人員在制定臨床治療決策時提供一定的幫助。

1 CMBs對卒中溶栓預后的影響研究現狀

有研究表明CMBs可能是溶栓治療不良預后的危險因素[7-8]。在TSIVGOULIS等[9]的研究中，腦微出血的出現與癥狀性顱內出血風險增大相關。溫強等[10]通過研究124例腦梗死溶栓患者，發現腦微出血發生率處于較高水平。也有研究對溶栓治療的危險因素進行了Logistic回歸分析，顯示CMBs不是其危險因素[11]。馮俊強等[12]的研究顯示，靜脈溶栓治療急性腦梗死合并腦微出血會增加出血風險，影響患者預后，但修復神經元效果顯著，可以有效改善神經功能，且不會提高患者病死率。一項薈萃分析顯示，急性腦梗死患者溶栓后癥狀性顱內出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）的發生率，在CMBs者和無CMBs者分別為7.4%和4.4%，提示CMBs并未明顯增加出血轉化的風險[13]。3篇mate分析結果顯示，相比不伴CMBs，CMBs不一定增加顱內出血（intracranial hemorrhage，ICH）與無癥狀性顱內出血（asymptomatic intracranial hemorrhage，asICH）風險，但可能增加sICH風險[13-15]。

2 CMBs后的腦血管調節機制

CMBs發生時，大腦有獨特的止血系統，一個是毛細血管水平的微血管結構和功能[2]，即細胞間緊密連接的結構是防止紅細胞外滲的一個屏障[16]；另一個是血腦屏障的內皮細胞表現出高度限制表達抗血栓形成和纖溶分子表達的特點，達到促凝的作用[16]。綜上，這些結構和功能特征創建了一個凝血的腦微血管系統的環境。阿替普酶激活纖溶酶，在止血和血栓形成之間達成平衡，從而維持血管的完整性[17]。受到缺血性損傷的血管，其血管壁的完整性遭到破壞，當血管再通、恢復血流后引起血液外滲。然而，大腦處于凝血功能活躍的腦微血管系統環境，因此溶栓會增加腦出血發生的概率。

3 CMBs病灶數量對卒中溶栓預后的影響研究現狀

相關研究表明，伴有少量CMBs病灶的患者，溶栓治療是安全的[17]。SHOAMANESH等[15]研究結果顯示，CMBs病灶數量可能是卒中患者溶栓后出血轉化及其不良預后的一個危險因素。一些研究發現，CMBs的數量在一定范圍內時，溶栓是安全的，但隨著CMBs數量的增多，溶栓后出血的概率將增大[18]。對于病灶數量多（＞10個）的腦微出血患者，溶栓出血風險會增加7～12倍，并且癥狀性出血的風險增至18～31倍[9]。DANNENBERG等[19]的前瞻性研究也同樣證實，當急性卒中患者存在多個腦微量出血灶時，其靜脈溶栓后發生sICH和腦實質出血的風險更高，且CMBs病灶數量越多，溶栓后腦出血的發生率越高。YAN等[20]的回顧性研究發現，當存在廣泛的CMBs（指腦微量出血灶≥3）時，溶栓后24 h患者的腦出血發生風險增高，同時也指出CMBs為不良功能結局的獨立危險因素。

此外，血漿細胞間黏附分子1（intercellular ad-hesion molecule-1，ICAM-1）、內皮素1（endothe-lin-1，ET-1）是目前較為認可的血漿可溶性內皮標記物，可用于檢測內皮損傷的程度。在腦梗死患者中，CMBs的數量與ICAM-1及ET-1呈正相關，即CMBs的數量越多，ICAM-1及ET-1的水平越高，進而證明血管內皮損傷與CMBs存在相關性[21]。因此，也可通過檢測ICAM-1、ET-1水平來評估CMBs的數量。

4 影像學在CMBs患者溶栓預后不良預防中的作用

磁共振梯度回波T2*加權成像（gradientecho T2*-weighted imaging，GRE-T2*WI）對出血灶表現為明顯的信號衰減，對小的點狀出血等微出血灶也十分敏感[22]。李洪等[23]應用GRE-T2*WI對107例患者進行檢測，發現有56例患者存在CMBs病灶，肯定了該技術檢測含鐵血黃素沉積的優勢。磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）技術能很好地顯示CMBs[24]。腦微出血病灶在磁共振SWI序列上顯示為小的（直徑一般＜5 mm）、境界清晰的、圓形或類圓形低密度灶[25-26]。同GRE-T2*WI技術相較，SWI具有更敏感、更精確、更清晰的特點，已成為臨床及實驗中檢測微出血灶的重要技術[27]。

有研究發現，影像學顯示腦微出血的急性卒中患者溶栓后發生腦出血的風險更高[13，15]。因此，在條件允許的情況下，溶栓前行SWI或T2*有助于明確微出血病灶的個數，對臨床醫生決定是否給予患者溶栓治療有參考價值。

5 CMBs病理機制與溶栓治療的預后

CMBs的發生分為原發性和繼發性，原發性微出血是血管直接破壞的后果，而繼發性微出血是缺血性損傷的后果[2]。原發性微出血常見于高齡、高血壓、腦淀粉樣血管病和常染色體顯性遺傳性腦病伴皮質下梗死和白質腦病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）[2]，在上述情況下，血管壁通常存在不同程度受損，在腦梗死發生前即可出現不同程度出血。腦梗死繼發微出血通常是缺血性損傷引起血管壁損害，血管再通后出現血液外滲[28-29]。臨床醫生應對急性卒中微出血的主要挑戰是區別是原發性的還是繼發性的CMBs。從抗血栓預防卒中的角度出發，原發性微出血的患者抗栓需求少，而繼發性出血的患者抗栓需求更多[30]。

綜上所述，CMBs不是溶栓的絕對禁忌，臨床醫生可根據溶栓前SWI或T2*、病灶數目、病理機制決定是否給予患者溶栓治療。

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