不寧腿綜合征是卒中的危險因素

不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）是臨床常見的病因不明的感覺運動障礙性疾病，特征是小腿不適感或感覺異常，伴活動小腿的強烈愿望，也稱為脛部不寧性焦慮（anxietastibiarum），常描述為一種深部的、異常痛苦的、跳動的、燒灼樣、蠕動樣、擠壓樣、撕裂樣疼痛，癥狀呈晝夜規律變化，在夜間睡眠或安靜時出現，常導致睡眠剝奪，活動后可緩解。本病最早由英國著名解剖學家和醫生Willis（1685年）描述，瑞典醫生Ekbom在1945年最早描述為不寧腿，故稱為威利斯-埃克波姆（Willis-Ekbom）病，1960年國際正式命名為不寧腿綜合征[1]。

RLS流行病學研究顯示，其見于任何年齡，以中年人多見，發病率隨年齡增長。歐美等國近年來根據國際不寧腿綜合征研究組的診斷標準調查RLS患病率：法國采用面談方式患病率為8.5%[2]，德國采用面談方式患病率為10.6%[3]，歐洲與美國采用調查問卷方式患病率為11.1%[4]，日本調查問卷4612人患病率為5%，新加坡患病率＜1%[1]。目前國內尚無RLS患病率資料，但從上述各國提供的RLS患病率之高與目前國內臨床診斷率較低提示，神經科醫生對RLS認識不足，臨床可能存在較多的漏診和誤診。

1 RLS的病因和發病機制

RLS與遺傳和環境因素有關，臨床通常分為特發性與癥狀性兩類[1]。大多數患者為特發性或原因不明[5]，25%～50%的特發性RLS患者有家族史，多呈常染色體顯性遺傳，與CAG三核苷酸重復序列有關[6]。癥狀性RLS通常發病較晚，常見于缺鐵性貧血、尿毒癥、多發性神經病、2型糖尿病、類風濕性關節炎、脊髓疾病、甲狀腺功能減退、帕金森病、多發性硬化、卒中、癌癥、淀粉樣變性、慢性阻塞性肺病以及妊娠期等；抗精神病藥（如吩噻嗪類、鋰劑、三環類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑），多巴胺受體阻滯劑等均可能誘發RLS或使之癥狀加重。

RLS發病機制不清，目前認為與中樞神經系統的鐵缺乏有關。鐵是多巴胺合成限速酶酪氨酸羥化酶的輔基和多巴胺D2受體的輔助因子，鐵攝取障礙可使腦黑質神經元受損，導致多巴胺系統功能障礙，應用多巴胺受體激動劑和美多芭可使癥狀明顯緩解；相反，多巴胺受體拮抗劑、抗精神病藥可誘發RLS，證明多巴胺系統功能障礙導致發病。

2 RLS與卒中的密切關聯

RLS和卒中均為神經系統常見疾病，二者有密切的聯系，卒中患者常伴發RLS，RLS也可增加卒中發病風險，二者互相影響，可能有關聯性發病機制。近年來卒中患者伴RLS診斷率顯著提高，正逐漸引起臨床醫生的重視，但仍有許多卒中患者的RLS被漏診，未能得到及時治療。

卒中患者RLS發病率明顯高于普通人群。LEE等[7]在一項卒中并發RLS的研究中發現，137例卒中患者中新發的RLS為12.4%。SCHLESINGER等[8]在一項卒中患者與正常人RLS發病率對比研究中發現，149例卒中患者中有21例罹患RLS，發病率為15%，顯著高于正常人群中RLS發病率（3%）。MARQUEZROMERO等[9]和FERRE等[10]的研究也證明卒中患者的睡眠障礙包括RLS發病率均升高。

此外，80%～90%的RLS患者伴發一種睡眠異動癥，稱為睡眠周期性肢動（periodic limb movements in sleep，PLMS），表現為一或兩個小腿屈肌收縮伴足踝背屈和膝、髖部屈曲，以每20 s的間隔出現，常見于非快速眼動期睡眠Ⅰ或Ⅱ期。流行病學研究顯示，RLS/PLMS患者中高血壓、心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和卒中發病率與患病率增加，RLS/PLMS患者常伴發睡眠障礙如失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA），也是高血壓和心腦血管疾病的危險因素[11]，未經治療的失眠和OSA可能成為不能控制的高血壓、CVD及卒中的繼發性病因。RLS/PLMS的伴發病，如腎衰竭、肥胖、糖尿病、鐵缺乏和炎癥性腸病也是引起高血壓、CVD和卒中的危險因素。

RLS通常發病隱匿，呈緩慢進展性病程。但有文獻曾報道一例64歲患者[12]，以典型RLS癥狀急性起病，因感覺異常需不停地活動小腿，伴入睡困難，活動后可減輕，翌日晨卻出現構音障礙-手笨拙綜合征癥狀。既往有高血壓和吸煙史，檢查血清鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白等均正常，腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）顯示右側腦橋基底內側梗死，可能使皮質脊髓束、橋核及腦橋小腦纖維受累。應用阿司匹林、阿托伐他汀、奈必洛爾治療，發病10 d后神經系統檢查正常，國際RLS嚴重程度評分為嚴重（24/40）。多導睡眠監測顯示睡眠結構片段化，覺醒指數35.62次/小時，夜間PLMS指數95.8次/小時，清醒時PLMS指數31.26次/小時。口服普拉克索后RLS癥狀和睡眠質量改善，3個月后RLS嚴重程度評分中度（8分），總PLMS指數降為4.51次/小時，16個月后仍需服普拉克索0.27 mg/d維持治療。本例的RLS/PLMS與腦橋腔隙性梗死同時發生，導致構音障礙-手笨拙綜合征，這一病例提示RLS可突然起病，在某些病例也可能成為卒中的預報指標，并提示臨床上突發的RLS需注意腦干梗死的可能。

此外，曾報道3例急性腦橋梗死患者臨床表現RLS或靜坐不能[13]，以身體不同部位不寧癥狀突然起病，伴構音障礙或兩腿無力等神經體征。腦MRI證實3例患者均為急性腦橋梗死，2例患者表現RLS，1例出現靜坐不能，但癥狀很快就改善。這組病例證實急性腦橋梗死可表現繼發性RLS和靜坐不能，并有助于理解RLS和靜坐不能的解剖學和病理生理學基礎。作為不同的臨床綜合征，RLS與靜坐不能臨床表現相似，提示可能分享共同的病理生理學機制。

綜上所述，RLS/PLMS與卒中具有密切的關聯，可能存在因果關系。由于CVD或腦血管病可增加RLS發病風險，卒中常伴發RLS；RLS也增加卒中發病風險，是卒中的危險因素之一。因此，神經科醫生應高度關注卒中患者的不寧腿綜合征，臨床給予適當的干預。

3 RLS與卒中的關聯機制

目前有關RLS與卒中的關聯機制有諸多解釋，尚需深入的探討[14]。SECHIA等[15]2008年首先報告一例患者，右側豆狀核紋狀體區缺血性梗死后發生RLS伴PLMS和睡眠結構紊亂。最近已提出基底節-腦干系統在控制運動行為和調節醒覺-睡眠的作用，可能解釋這類患者發生的RLS和失眠癥狀，該病例腦損傷的基底節區可能為RLS和PLMS病理生理學機制提示線索。

在LEE等[7]評估的137例急性卒中患者中，12.4%新發生RLS癥狀。這些RLS患者多見于皮質下基底節區病變，提示基底節區可能在RLS發病機制中起重要作用。先前報道的腦干梗死導致RLS病例[12-13]，認為腦橋旁中央結構損傷可導致RLS。基底節、腦干病變均可導致皮質脊髓束、腦橋核、腦橋小腦纖維損傷[13]，卒中病變阻斷神經纖維束，產生脊髓去抑制過程可能導致RLS癥狀[15]，腦橋小腦環路被認為也是引起RLS的病理生理基礎。

SCHLESINGER等[8]通過調查149例住院的急性卒中或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）患者（腦梗死110例，TIA 30例，腦出血9例）和298例對照組，評估卒中與RLS的聯系，結果表明15%的卒中和TIA患者罹患RLS，對照組RLS發病率為3%，兩組RLS發病率比較，差異有顯著性（P＜0.0001）。應用腦血管疾病危險因素如高血壓、高脂血癥、糖尿病及體質指數等作為預測因子的多元Logistic回歸分析顯示，卒中和TIA與RLS顯著相關。多變量分析表明，RLS與卒中和TIA的關聯可能與腦血管病危險因素有關，然而，由于RLS與卒中分享相同的危險因素，諸如高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖和吸煙等[16-18]，RLS或RLS伴PLMS可導致睡眠剝奪，也可增加腦血管事件風險[15，18]，但目前還無法得出RLS與卒中孰因孰果的結論。

功能磁共振研究指出，RLS和周期性肢動的部分活化的結構包括雙側小腦[19-20]。多巴胺受體激動劑治療RLS有效，推測其發生機制與多巴胺能神經元A11區有關[21]。

4 卒中患者合并RLS治療

充分認識卒中和RLS具有共同的危險因素，二者的發病機制可能存在重疊。臨床遇到RLS患者，應注意RLS可能是卒中的危險因素，并篩查是否存在其他卒中危險因素，如高血壓、高脂血癥及糖尿病等，并給予適當的干預，預防卒中的發生。對于卒中患者也應關注是否合并RLS或PLMS，如早期診斷卒中合并RLS或PLMS，及時治療有助于患者的康復。

此外，臨床發現卒中合并RLS或PLMS患者，需確定患者是否存在RLS或PLMS的常見病因，如缺鐵性貧血、尿毒癥、多發性神經病、類風濕性關節炎、糖尿病、脊髓病變、甲狀腺功能減退、帕金森病、多發性硬化等，是否有抗精神病藥如吩噻嗪類、抗抑郁藥等用藥史，并給予對癥治療。

卒中合并RLS或PLMS藥物治療，宜根據患者主要癥狀及嚴重程度采取個體化方案[1]。首選新型非麥角類多巴胺受體激動劑如普拉克索，其選擇性地作用于D3受體，小劑量0.125 mg起始即可減輕PLMS癥狀，0.25 mg/d常可以明顯減輕RLS的感覺癥狀和改善睡眠質量，如效果不明顯可加量至0.5～0.75 mg/d。由于該藥耐受性較好，可快速增至有效劑量，不良反應較輕如惡心和嗜睡等。羅匹尼羅是D2受體高選擇性非麥角類多巴胺受體激動劑，是美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）首個批準治療RLS的藥物，1.5～4 mg睡前服，可明顯改善RLS癥狀、減少PLMS及縮短入睡時間。嚴重的RLS通常需終生用藥，難治性患者可考慮聯合用藥，包括多巴胺能藥物和氯硝西泮等。長期藥物干預RLS或PLMS癥狀及睡眠障礙是否可降低患者高血壓、CVD和卒中風險仍需進一步探索。

由于RLS可導致睡眠剝奪、抑郁癥及不良的睡眠習慣等，均能增加卒中的風險。苯二氮卓類可減輕RLS導致的失眠，最常用氯硝西泮1 mg睡前服，可提高睡眠質量，是治療RLS有效的附加用藥[1]。卒中患者需治療高血壓、糖尿病和高脂血癥等原發病，以及治療可能的并發癥如尿毒癥、多發性神經病等。

[1] 王維治. 神經病學[M]. 2版. 北京：人民衛生出版社，2013：316-318.

[2] TISON F，CROCHARD A，LéGER D，et al. Epidemiology of restless legs syndrome in French adults：a nationwide survey：the INSTANT Study[J]. Neurology，2005，65（2）：239-246.

[3] BERGER K，LUEDEMANN J，TRENKWALDER C，et al. Sex and the risk of restless legs syndrome in the general population[J]. Arch Intern Med，2004，164（2）：196-202.

[4] HENING W，WALTERS A S，ALLEN R P，et al. Impact，diagnosis and treatment of restless legs syndrome（RLS） in a primary care population：the REST（RLS epidemiology，symptoms，and treatment） primary care study[J]. Sleep Med，2004，5（3）：237-246.

[5] ONDU W，JANKOVIC J. Restless legs syndrome：clinicoetiologiccorrelates[J]. Neurology，1996，47（6）：1435-1441.

[6] ONDU W G. Restless Legs Syndrome and Akathisia[M]//JANKOVIC J，EDUARDO TOLOSA. Parkinsons Disease and Movement Disorders. 6th Edition. Amsterdam：Wolters Kluwer Health，2015：1097-1128.

[7] LEE S J，KIM J S，SONG I U，et al. Poststroke restless legs syndrome and lesion location：anatomical considerations[J]. Mov Disord，2009，24（1）：77-84.

[8] SCHLESINGER I，ERIKH I，NASSAR M，et al. Restless legs syndrome in stroke patients[J]. Sleep Med，2015，16（8）：1006-1010.

[9] MARQUEZ-ROMERO J M，MORALESRAMíREZ M，ARAUZ A. Non-breathing-related sleep disorders following stroke[J]. Neurologia，2014，29（9）：511-516.

[10] FERRE A，RIBó M，RODRíGUEZ-LUNA D，et al. Strokes and their relationship with sleep and sleep disorders[J]. Neurologia，2013，28（2）：103-118.

[11] FERINI-STRAMBI L，WALTERS A S，SICA D. The relationship among restless legs syndrome（Willis-Ekbom Disease），hypertension，cardiovascular disease，and cerebrovascular disease[J]. J Neurol，2014，261（6）：1051-1068.

[12] RUPPERT E，KILIC-HUCK U，WOLFF V，et al. Restless legs syndrome as a first manifestation of a cerebral infarct[J]. J Clin Sleep Med，2014，10（9）：1037-1038.

[13] HAN S H，PARK K Y，YOUN Y C，et al. Restless legs syndrome and akathisia as manifestations of acute pontine infarction[J]. J Clin Neurosci，2014，21（2）：354-355.

[14] WALTERS A S，RYE D B. Review of the relationship of restless legs syndrome and periodic limb movements in sleep to hypertension，heart disease，and stroke[J]. Sleep，2009，32（5）：589-597.

[15] SECHIA G，AGNETTIA V，GALISTU P，et al. Restless legs syndrome and periodic limb movements after ischemic stroke in the right lenticulostriate region[J]. Parkinsonism Relat Disord，2008，14（2）：157-160.

[16] OHAYON M M，ROTH T. Prevalence of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in the general population[J]. J Psychosom Res，2002，53（1）：547-554.

[17] GAO X，SCHWARZSCHILD M A，WANG H，et al. Obesity and restless legs syndrome in men and women[J]. Neurology，2009，72（14）：1255-1261.

[18] PROVINI F，ANTELMI E，VIGNATELLI L，et al. Increased prevalence of nocturnal smoking in restless legs syndrome（RLS）[J]. Sleep Med，2010，11（2）：218-220.

[19] BUCHER S F，SEELOS K C，OERTEL W H，et al. Cerebral generators involved in the pathogenesis of the restless legs syndrome[J]. Ann Neurol，1997，41（5）：639-645.

[20] SPIEGELHALDER K，FEIGE B，PAUL D，et al. Cerebral correlates of muscle tone fluctuations in restless legs syndrome：a pilot study with combined functional magnetic resonance imaging and anterior tibial muscle electromyography[J]. Sleep Med，2008，9（2）：177-183.

[21] CLEMENS S，RYE D，HOCHMAN S. Restless legs syndrome：revisiting the dopamine hypothesis from the spinal cord perspective[J]. Neurology，2006，67（1）：125-130.