中西藥聯(lián)合雙重血漿分子凈化系統(tǒng)救治肝衰竭并發(fā)肝性腦病1例報告并文獻復(fù)習(xí)*

張 偉魏小雪李 勇

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 （山東 濟南，250000） 2.山東省中醫(yī)院肝病科

中西藥聯(lián)合雙重血漿分子凈化系統(tǒng)救治肝衰竭并發(fā)肝性腦病1例報告并文獻復(fù)習(xí)*

張 偉1魏小雪1李 勇2△

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 （山東 濟南，250000） 2.山東省中醫(yī)院肝病科

肝衰竭是多種因素引起的肝臟功能嚴重損害，致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群［1］。肝炎病毒感染為其首位病因，其次為藥物、肝毒性物質(zhì)（如酒精）等，也是其重要病因。《肝衰竭診治指南》（2012年版）將其分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭四種類型，其中慢加急性肝衰竭在我國肝衰竭中最常見且其病死率高［2］。我院肝病科在2015年10月期間采用中西醫(yī)藥物聯(lián)合雙重血漿分子凈化系統(tǒng)（DPMAS）人工肝技術(shù)救治1例慢加急性肝衰竭患者，現(xiàn)報告如下。

病例資料：患者劉某，男，36歲。2015年10月15日因“身目黃染、小便黃10天，加重伴乏力、腹脹、納差5天”入院。癥見：神志清，身目黃染、小便黃，乏力，納差，干嘔，食欲不振，胃脘脹痛，大便2至3日1行，質(zhì)干結(jié)，舌紅，苔黃厚膩，脈沉弦。查體：壯年男性，神志清楚，查體合作，對答切題，鞏膜黃染，全身皮膚黏膜黃染，未見肝掌，無蜘蛛痣，無靜脈曲張，肝脾未觸及，移動性濁音（-）。乙肝病史9年，未行診療。10天前大量飲酒史。部分輔助檢查：肝功：ALT 1703U／L，AST 1807U／L，TB 279.3umol／，DB 129.7umol／L，ALP 276／L，GGT 100U／L，PA 26mg／L；凝血四項：PTA 21%，INR 3.41INR，APTT 60.7sec，PT 34.4sec；腹部彩超：①肝硬化并門脈高壓，②脾大。診斷：中醫(yī)診斷：①黃疸（肝郁脾虛，濕熱內(nèi)蘊），②積聚；西醫(yī)診斷：①慢加急性肝衰竭，②乙型肝炎肝硬化。

診療經(jīng)過：入院后在保肝退黃及支持治療的基礎(chǔ)上，積極預(yù)防肝性腦病，輸注血漿改善凝血功能，行結(jié)腸透析清除腸內(nèi)源毒素。中藥治以疏肝健脾，清熱利濕，方選肝榮湯［3-4］加減，并以護腸清毒湯（方藥組成：大黃、牡丹皮、赤芍、云苓、薏米、黃芩、炒山藥等）保留灌腸，治以健脾調(diào)腸，活血解毒。入院第3天復(fù)查，肝功：ALT 1113U／L，AST 629U／L，TBil371.2umol／，DBil 158.6umol／L，ALP 252L，GGT 80U／L，PA 40mg／L；凝血四項：PTA 26%，INR 2.78INR，APTT 64.9sec，PT 29.4sec；入院第5天患者出現(xiàn)神志狂躁，反應(yīng)遲鈍，問答不切題，認知力及計算能力減退，極度困倦，急診電解質(zhì)示：K＋2.58mmol／L，Cl－93mmol／L，肝功：ALT 805U／L，AST 629U／L，TBil 389.2umol／，DBil 156umol／L，IBil 233.6 umol／L，ALP 208L，GGT 71U／L，PA 43mg／L；凝血四項PTA 23%，INR 3.1INR，APTT 64.9sec，PT 32sec。分析病情，目前患者出現(xiàn)肝性腦病，肝臟功能進一步惡化，并伴電解質(zhì)紊亂，決定行人工肝支持系統(tǒng)治療，采用血漿置換＋DPMAS模式。由于患者神志狂躁不安，給于丙泊酚持續(xù)泵入并醒腦靜靜推、安宮牛黃丸鼻飼保證治療順利進行。次日患者已無明顯煩躁但仍處于昏睡狀態(tài)，生命體征平穩(wěn)，復(fù)查：ALT 490U／L，AST 187U／L，TBil 349.9umol／，DBil 159.4umol／L，IBil 190.5umol／L，ALP 159L，GGT 54U／L，PA 31mg／L；凝血四項PTA 20%，INR 3.69INR，APTT 65.4sec，PT 36.6sec，經(jīng)治療后患者膽紅素明顯下降，但前白蛋白下降，凝血功能無明顯糾正，患者嗜睡狀態(tài)，于當(dāng)日下午繼續(xù)行血漿置換＋DPMAS模式人工肝治療，予安宮牛黃丸鼻飼開竅醒腦，治療過程順利。治療結(jié)束后急查凝血：PTA 55%，INR 1.48INR，APTT 47sec，PT 18sec。患者精神萎靡，但已呼之能應(yīng)，能進行簡單問答，計算力、定向力略差。入院第七天患者神志清，認知力可，計算力略差，復(fù)查肝功：ALT 234U／L，AST 90U／L，TBil 274.1umol／，DBil 114.4umol／L，IBil111.4umol／L，ALP 160L，GGT 47U／L，PA 79mg／L；凝血四項：PTA 40%，INR 3.69INR，APTT 46.9sec，PT 21.7sec。經(jīng)中西醫(yī)藥物聯(lián)合人工肝支持治療，患者肝功能、凝血功能好轉(zhuǎn)，為患者接受肝移植爭取了寶貴時間。

討論：在我國慢加急性肝衰竭是最常見的肝衰竭類型，其首要病因為肝炎病毒（主要是HBV），其次包括藥物和其他肝損傷物質(zhì)（酒精、化學(xué)物質(zhì)等）。慢加急性肝衰竭發(fā)病率高，病變機制復(fù)雜，診斷標準尚不完善，仍是全世界醫(yī)學(xué)同仁的共同難題。肝衰竭的目前治療措施主要包括內(nèi)科治療、肝移植治療、人工肝支持系統(tǒng)治療。目前內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物及治療手段，內(nèi)科治療生存率僅為20%～40%［5］，可見肝衰竭內(nèi)科治療療效有限，有待于進一步優(yōu)化治療方案。肝移植是肝衰竭的根本治療方法，移植后生存率為50%～75%［6］，但因肝移植器官缺乏、費用昂貴及終身使用免疫抑制劑等因素而受到一定限制。人工肝正是在此背景下發(fā)展起來的以血液凈化為基礎(chǔ)的治療技術(shù)，為肝衰竭患者肝臟再生或向肝移植過渡爭取了寶貴時間。人工肝支持系統(tǒng)的療效和安全性已獲得共識，成為一種救治肝衰竭的有效方法［7］。目前國內(nèi)主要有非生物型人工肝、生物型人工肝、混合型人工肝三種類型，生物型和混合型人工肝雖然是人工肝研究的主流趨勢，但目前大多還是集中在動物試驗和I／II期臨床研究中。非生物型人工肝是目前國內(nèi)應(yīng)用最廣泛的類型，包括血漿置換、血漿灌流、血液濾過、血液透析、連續(xù)性血液凈化、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）等多種模式。目前臨床常采用不同模式間聯(lián)合應(yīng)用，明顯提高了患者生存率［8］。有研究顯示MARS對多種原因肝衰竭及多臟器衰竭有良好作用［9］，且MARS人工肝生物相容性好，易為患者所接受［10］，是目前歐美國家使用最廣泛的類型。雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（DPMAS）采用中性大孔吸附樹脂（HA330-Ⅱ）和離子交換樹脂（BS330）雙重吸附系統(tǒng)，可同時清除膽紅素、膽汁酸、炎性介質(zhì)、細胞因子等有害物質(zhì)，改善肝衰竭患者血清T淋巴細胞亞型，進而有利于患者的免疫功能，并提高患者腦脊液中支鏈氨基酸和芳香族氨基酸比例，提高c-AMP的含量。在臨床應(yīng)用中減少血漿用量，降低血漿過敏及輸血風(fēng)險，成為肝衰竭替代治療新選擇［11］。在歐美等國家依據(jù)患者不同情況可采取血漿置換聯(lián)合血漿吸附共同使用［12］，在國內(nèi)，汪元森［13］等通過臨床觀察表明血漿置換聯(lián)合膽紅素吸附可改善肝衰竭生存率，但目前國內(nèi)關(guān)于DPMAS聯(lián)合血漿置換及其他人工肝模式的臨床觀察仍不足，有待于進一步研究。

腸源性內(nèi)毒素的主要成分是革蘭陰性細菌壁上的一種LPS，內(nèi)毒素穿過腸壁-Kupffer-血漿防線，觸發(fā)內(nèi)毒素-炎性介質(zhì)級聯(lián)反應(yīng)，并造成肝微循環(huán)障礙，加重肝細胞壞死，促進肝臟衰竭病程進展，因此清除腸源性內(nèi)毒素，阻斷內(nèi)毒素血癥，是肝衰竭治療的重要環(huán)節(jié)。目前關(guān)于IETM的治療除血液凈化治療外，包括抗生素、乳果糖、內(nèi)毒素／細胞因子抗體治療，尚缺乏特異性治療措施。近年來中醫(yī)藥對IETM的預(yù)防及治療上取得肯定療效［16］。筆者導(dǎo)師以利濕解毒，活血化瘀為治療大法，并以此立法選藥自擬護腸清毒湯保留灌腸治療腸源性內(nèi)毒素血癥療效顯著［14］，并結(jié)合現(xiàn)代新型制劑技藝，研制護腸清毒湯微丸，在獲得確切療效同時，彌補了傳統(tǒng)灌腸給藥，局限作用于直腸、乙狀結(jié)腸的不足［15］.

總之，人工肝今后發(fā)展的方向是不同類型模式的組合，而中醫(yī)藥聯(lián)合人工肝在慢加急性肝衰竭治療上是具有廣闊應(yīng)用前景的，值得更深入的研究探討以應(yīng)用于臨床，為患者帶來新的曙光。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診治指南（2012年版）［J］.實用肝臟病雜志，2013，16（3）：210-216.

［2］ 陳鏗，曹欣，鄭茵，等.MELD-Na與CTP評分評估乙型肝炎慢加急性肝衰竭短期預(yù)后的對比研究［J］.中華肝臟病雜志，2014，22（11）：801-805.

［3］ 史宗明，李勇，黃書婷.李勇治療慢性肝病經(jīng)驗［J］.河南中醫(yī)，2015，3（4）：699-700.

［4］ 唐世霞，李勇.李勇教授治療慢性乙型肝炎［J］.吉林中醫(yī)藥，2015，35（12）：1205-1208.

［5］ 聶青和.肝衰竭綜合治療進展［J］.實用肝臟病雜志，2013，16（1）：17-19.

［6］ Bachir NM，Larson AM.Adult liver transplantation in the United States［J］.Am JMed Sci，2012，343：462-469.

［7］ 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組.非生物型人工肝支持系統(tǒng)治療肝衰竭指南（2009年版）［J］.中華臨床感染病雜志，2009，2（6）：321-325.

［8］ 李蘭娟.人工肝臟［M］（第二版）.杭州：浙江大學(xué)出版社.2012.9.

［9］ G.Novelli，M.Rossi，M.Pretagostini，F(xiàn)，etal.One HundredSixteen Cases of Acute Liver Failure Treated With MARS［J］.Transplatation proceeding，2005，37：2557-2559.

［10］ Stefoni S，Coli L，Bolondi L，et al.Molecular adsorbentrecirculating system（MARS）application in liver failure：clinical and hemodepurative results in 22 patients.［J］.Int JArtif Organs，2006，29（2）：207-218.

［11］ 王質(zhì)剛.多臟器功能衰竭體外生命支持系統(tǒng)的進展［J］.中華腎臟病雜志，2006，22（3）：135-137.

［12］ 段鐘平，張晶.重型肝炎及肝衰竭的人工肝個體化治療［J］.中華肝臟病病雜志，2009，17（5）：324－325.

［13］ 江元森，陳幼明.人工肝支持系統(tǒng)治療重型肝炎的療效評價［J］.中華內(nèi)科雜志，2000，39（2）：115-117.

［14］ 李勇，孫歡娜，王磊，等.護腸清毒微丸結(jié)腸靶向給藥降低血漿內(nèi)毒素及TNF-α、IL-6、IL-8的臨床研究［C］／／世界中聯(lián)肝病國際學(xué)術(shù)大會，2013.

［15］ 張向磊，胡冬青，孫歡娜，等.護腸清毒微丸結(jié)腸靶向給藥降低血漿內(nèi)毒素及TNF-α、IL-6、IL-8臨床研究［J］.吉林中醫(yī)藥，2016，36（9）：891-893.

［16］ 趙潔，賈建偉.內(nèi)毒素血癥的治療進展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2006，13（1）：49-51.

10.3969／j.issn.1005－0264.2017.02.021

2016－11－23 編輯：肖明中）

國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項（No.JDZX2012065），山東省自然科學(xué)基金（No.ZR2015PH05）；Δ通訊作者，E-mail：15624074961＠163.com