S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成研究進展

張 權，侯俊波，陳志衛

（浙江工業大學藥學院，浙江杭州310014）

醫藥化工

S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成研究進展

張 權，侯俊波，陳志衛*

（浙江工業大學藥學院，浙江杭州310014）

（S）-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷作為左旋舒必利與舒托必利合成的必要起始原料，具有潛在的廣闊市場。綜述了（S）-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的幾種具有代表性的合成方法，并對其進行了分析評價。

（S）-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷；化學合成；舒必利；手性

0 前言

舒必利（Sulpiride）是一種新型抗精神病藥，1967年由法國Delagrange首先合成，與傳統抗精神病藥物不同，舒必利只選擇性地阻斷D2受體[1]。椎體系副反應輕微是其突出的優點。該藥副作用小，治療范圍廣，有“關系調節藥物”、“情感賦活劑”和“抗孤獨劑”等名稱。左旋舒必利可通過舒必利拆分獲得，但因其收率低，分離純化困難[2]，目前工業上通常以左旋N-乙基-2-氨甲基吡咯烷與2-甲氧基-5-氨磺酰苯甲酸甲酯為原料制備得到[3]。抗精神病新藥舒托必利通常也使用S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷與2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯反應制得[4]。

由此可見，S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷是制備左旋舒必利與舒托必利的關鍵中間體，其制備方法在國內外引起眾多藥物化學工作者的關注。本文主要綜述了不同的合成路線并簡評了其優缺點。

1 合成路線

S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷制備方法可分為化學拆分法和經手性源不對稱合成兩大類。

1.1 化學拆分法

化學拆分法是先合成其相應外消旋體N-乙基-2-氨甲基吡咯烷2，然后進行手性拆分，目前常用的拆分劑為D-酒石酸。

1.1.1 以N-乙基吡咯烷酮為原料制備S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷

Kamiya T等人[5]報道了以N-乙基吡咯烷酮為原料，經Henry反應、加氫還原、手性拆分[6-8]三步得到目標產物1，總收率為8.2%。如Scheme 1所示。

Scheme 1

該路線的優點在于以價格低廉的N-乙基吡咯烷酮為起始原料，使路線成本較低，該工藝操作簡便，不足之處在于手性拆分收率較低。

1.1.2 以四氫糠醇為原料制備S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷

邱國祥等人[9]以四氫糠醇為原料，氯代后與鄰苯二甲酰亞胺縮合，經開環-溴代反應、氨化-水解反應、手性拆分[6-8]，得目標產物1，總收率為4.8%，如Scheme 2所示。

Scheme 2

該工藝的不足之處在于合成過程中需要消耗大量二甲基甲酰胺及價格昂貴的溴化鈉，總收率低，導致路線成本較高。

吳廷照等[10]對上述路線進行了改進，以四氫糠醇為原料，經氯代、氨化、苯甲酰氯保護，氯化亞砜開環，與乙胺環合后水解，最后手性拆分[6-8]得到目標產物1，總收率為6.6%。如Scheme 3所示。

Scheme 3

該工藝的優點是用價廉的氯化亞砜替代了價格昂貴的溴化鈉，本工藝不足之處在于反應步驟較多，收率低，路線的成本較高。

1.2 經手性源不對稱合成

由手性源不對稱合成主要有以下兩種類型：（1）以S-2-羥甲基吡咯烷為手性源；（2）以L-脯氨酸為手性源。

1.2.1 以S-2-羥甲基吡咯烷為手性源制備SN-乙基-2-氨甲基吡咯烷

John E B等[11]報道了以S-2-羥甲基吡咯烷為原料，經N-乙酰化、氯代、疊氮化和還原制備目標產物1，總收率為49%，如Scheme 4所示。

Scheme 4

該反應中所用到的氯化亞砜，會產生有毒氣體二氧化硫；氫化鋰鋁，使該路線成本高；疊氮化鈉操作不當，容易發生爆炸。

1.2.2 以L-脯氨酸為手性源制備S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷

邱國祥等人[12]報道以L-脯氨酸為原料，經N-乙酰化、酰氯化、氨解、KBH4-CH3COOH體系還原合成目標產物1，如Scheme 5所示。

Scheme 5

該路線不足之處在于需要將兩個羰基還原成亞甲基，還原劑KBH4用量大，使路線成本高。

Lannoye G S[13]以L-脯氨酰胺為原料，經N-乙基化，氫化鋰鋁還原得目標產物1，總產率為48%，如Scheme 6所示。

Scheme 6

該方法優點在于經N-乙基化制備中間產物3，從而只需要還原一個羰基，降低了還原劑的用量，但氫化鋰鋁價格較貴，導致路線成本較高。

任來陽[14]以L-脯氨酸為原料，經N-乙基化、氨解、NaBH4-TiCl4還原得到目標產物1，總收率為73%，如Scheme 7所示。

Scheme 7

該路線的優點在于總收率在所有路線中最高，作者用NaBH4-TiCl4代替LiAlH4為還原劑，降低了原料成本，因起始原料L-脯氨酸價格較貴，工業上大規模應用受到限制。

梁江輝等人[15]在前人的基礎上，結合硼氫化鈉在使用時，加入碘可大大提高其還原能力[16-17]的特性，以L-脯氨酸為原料，經N，O-雙乙基化、氨解、NaBH4-I2還原三步反應合成目標產物1，總收率為30.7%，如Scheme 8所示。

Scheme 8

該路線的優點在于還原過程中實現了以NaBH4-I2的還原體系替代LiAlH4，降低了成本，不足之處在于反應耗時長，整個反應需要72 h，反應過程使用了碘單質，對人體危害大，起始原料L-脯氨酸價格較貴，限制了工業上大規模應用。

2 小結

S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷作為一種重要的手性藥物中間體，盡管文獻報道了很多關于它的制備方法，但是其制備方法還有待進一步改進和完善。

化學拆分法中，以價廉的N-乙基吡咯烷酮為起始原料，路線成本較低，然而手性拆分收率低，相當于有一半以上的原料被浪費；而以L-脯氨酸為手性源制備目標產物可以避免這一浪費現象，但還原劑和L-脯氨酸價格較貴限制了該路線工業上大規模應用。

目前主流工業化生產路線是化學拆分法，隨著對手性拆分的深入研究，開發出手性拆分效率更高的拆分試劑勢必給以S-N-乙基-2-氨甲基吡咯烷為中間體的醫藥化工行業帶來巨大的經濟效益。

[1]唐濟生，李星寶，宋振鐸，等.舒必利的抗抑郁作用[J].山東精神醫學，1995，（4）：61-64.

[2]姚文豪，陳斌.多巴胺受體阻斷劑左旋舒必利[J].國外藥學——合成藥生化藥制劑分冊，1988，9：299-302.

[3]王福蘭，李桂玲，唐登峰.舒必利的合成[J].中國醫藥工業雜志，1996，27（11）：487-489.

[4]朱占元，丁愛忠，牟玲.鹽酸舒必利的合成[J].北京工商大學學報，2003，21（3）：21-22.

[5]Kamiya T，Hashimoto M.2-Aminomethy l-1-alkylpyrrolidines:DE，1941536 A[P].1970-03-05.

[6]蔣忠良，欒家國，施憲法，等.左舒必利的合成[J].中國醫藥工業雜志，1996，27（11）：485-486.

[7]吳廷照，陳同明，韓炳榮.N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的拆分[J].浙江化工，2001，32（3）：28.

[8]張愷，薛娜，杜玉民，等.（S）-（-）-氨磺必利-D-（-）-酒石酸鹽的合成[J].中國現代應用藥學，2009，26（8）：635-637.

[9]邱國祥.1-乙基-2-氨甲基四氫吡咯及其生產工藝：CN，1174191A[P].1998-02-25.

[10]吳廷照，朱占元.N-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成[J].應用化工，2001，30（4）：33-34.

[11]John E B，Chester A M，John M，et al.Synthesis and in vitro evaluation of 2，3-dimethoxy-5-（fluoroalkyl）-substituted benzamides:high-affinity ligands for CNSdopamine D2receptors[J].J.Med.Chem.，1991，34（5）：1612-1624.

[12]邱國祥.左旋1-乙基-2-氨甲基吡咯烷及其制備方法：CN，1380286 A[P].2002-11-20.

[13]Lannoye G S，Moerlein S M，Parkinson D，et al.N-fluoroalkylatedandN-alkylatedanaloguesofthe dopaminergic D-2 receptor antagonist raclopride[J].J. Med.Chem.，1990，33（9）:2430-2437.

[14]任來陽，馮文化.S-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷合成新方法[J].化學試劑，2010，32（10）:928-929.

[15]梁江輝，張明杰.（S）-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的合成[J].化學與生物工程，2012，29（12）:54-55.

[16]Kanth J V B，Periasamy M.Selective reduction of carboxylic acids into alcohols using sodium borohydride and iodine[J].J.Org.Chem.，1991，56（20）:5964-5965.

[17]McKennon M J，Meyers A I，Drauz K，et al.A convenient reduction of amino acids and their derivatives[J].J.Org. Chem.，1993，58（13）:3568-3571.

The Synthesis Development of（S）-（1-Ethylpyrrolidin-2-yl）methanamine

ZHANG Quan，HOU Jun-bo，CHEN Zhi-wei
（College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

（S）-（1-ethylpyrrolidin-2-yl）methanamine is an important synthetic intermediate of Levosulpiride and Sultopride，so that it has a broad market prospects.This article summarizes some representative synthetic methods of（S）-（1-ethylpyrrolidin-2-yl）methanamine and reviewes the advantages and disadvantages of these methods.

（S）-（1-ethylpyrrolidin-2-yl）methanamine;chemical synthesis;sulpiride;chirality

1006-4184（2016）12-0017-04

2016-04-26

張權（1999-），男，本科生。研究方向：藥物中間體合成。

*通訊作者:陳志衛，E-mail：chenzhiwei@zjut.edu.cn。