早期目標導向治療達標時間對燒傷膿毒性休克患者預后的影響*

李 巍,常 莉

1.四川省醫學科學院·四川省人民醫院 燒傷外科(成都 610072)；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院 急診重癥監護室(成都 610072)

·論 著·

早期目標導向治療達標時間對燒傷膿毒性休克患者預后的影響*

李 巍1,常 莉2△

1.四川省醫學科學院·四川省人民醫院 燒傷外科(成都 610072)；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院 急診重癥監護室(成都 610072)

目的 觀察實施早期目標導向治療(EGDT)對燒傷后膿毒性休克患者病死率的影響。方法 采用回顧性病例對照研究方法，選擇1994年12月至2014年12月四川省醫學科學院·四川省人民醫院燒傷外科確診為膿毒性休克且臨床資料完整的重度燒傷成人患者134例，以《國際嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南》(SSC)第1版頒布時間為分界點，將納入患者分為兩組，1994年12月至2004年4月收治者納入前期組(10年)58例，2004年5月至2014年12月收治者納入后期組(10年)76例，后期組再根據EGDT達標時間分為6 h達標組、 24 h達標組和未達標組。所有患者根據28 d預后分為死亡組和存活組。前期組在沒有EGDT指導下進行傳統燒傷基礎治療；后期組完善中心靜脈壓(CVP)、中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)、血乳酸(Lac)等監測，觀察EGDT達標時間與組織灌注指標恢復的關系。 結果 1)燒傷總面積及Ⅲ°燒傷面積越大，燒傷膿毒癥和膿毒性休克的發生率越高。2)134例患者中28 d總病死率為49.25%。3)6 h EGDT達標率前期組為0.00%，后期組為28.95%。與前期組比較，后期組治療后6 h尿量明顯增多，平均動脈壓(MAP)升高，28 d病死率明顯降低，復蘇液體總量差異無統計學意義。4)后期組76例患者中， EGDT 6 h達標22例， 24 h達標28例，未達標26例。與治療前比較，6 h和24 h達標組治療后血Lac均明顯下降，CVP、MAP、ScvO2均明顯升高；6 h達標組治療后血Lac下降較24 h達標組更明顯，MAP、ScvO2上升較24 h達標組更明顯。兩個達標組尿量組間無差異。24 h達標組28 d病死率為14.29%， 6 h達標組為0.00%。 結論 燒傷總面積及Ⅲ°燒傷面積越大，燒傷膿毒癥和膿毒性休克的發生率越高。EGDT可能只是膿毒性休克患者病死率下降的重要因素之一。與24 h EGDT達標比較，6 h EGDT達標能更迅速地逆轉組織的缺血、缺氧，改善疾病預后，降低病死率。

燒傷；膿毒性休克；早期目標導向治療； 病死率

燒傷后并發膿毒癥及膿毒性休克是危重燒傷患者的主要死亡原因。早年美國辛辛那提燒傷中心報告大面積燒傷患者死亡病例中70%～80%是由于膿毒性休克導致[1]。北京積水潭醫院燒傷科1995年報道，燒傷體表總面積(total body surface area ，TBSA)達80%以上患者死亡的首要原因為全身性感染[2]。隨著對膿毒癥的原發病處置及支持治療不斷提高，其臨床防治對策和措施也得到了逐漸完善，但對燒傷膿毒癥救治成功率仍未達到理想水平[3]。因此，在治療嚴重燒傷時，如何提前發現燒傷膿毒性休克的發生、發展及早期進行集束化的干預治療顯得尤為重要。2001年Rivers等[4]報道，按6 h 早期目標導向治療(early goal-directed therapy，EGDT)治療膿毒癥患者28 d病死率為33.3%，較常規治療組的49.2%明顯降低。為此，國際危重病醫學會/歐洲危重病醫學會 (SCCM/ESICM)在2004年首次商討和制訂了嚴重膿毒癥治療指南[5]，證據等級為B，提出EGDT是一個系統化的定量復蘇方案，是膿毒性休克患者進行集束化策略(bundle strategy)治療的核心內容。在最新的2012年版膿毒癥治療指南里，EGDT仍然占據最重要的地位。

本研究采用回顧性研究，對比分析了2004年EGDT理念提出的前后10年里四川省醫學科學院·四川省人民醫院燒傷外科重度燒傷膿毒癥患者的高危因素及其臨床治療指標差異，探討采用EGDT對燒傷膿毒癥患者預后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集1994年12月至2014年12月四川省醫學科學院·四川省人民醫院燒傷外科收治的成人燒傷合并膿毒性休克患者134例。納入標準：1)四川省醫學科學院·四川省人民醫院燒傷外科符合在1991年美國胸科醫師協會/危重病醫學會(ACCP/SCCM)膿毒性性休克診斷標準[6]基礎上進行修正的燒傷膿毒癥標準[7]：凡臨床上具有細菌學證據或高度可疑的感染并符合以下4條中的2條加第5條中任何1項即可癥: 1)體溫>39.0 ℃或<35.5 ℃,連續3 d以上; 2)心率>120次/分; 3)白細胞計數>12.0×109/ L或<4.0×109/ L，其中中性粒細胞百分比>0.80或幼稚粒細胞百分比>0.10; 4)呼吸頻率>28次/分; 5)臨床癥狀和體征:精神抑郁、煩躁或澹語;腹脹、腹瀉或消化道出血;舌質絳紅、毛刺猬，干而少津。2)年齡>18歲；3)燒傷總面積≥30%TBSA; 4)入院時未行創面削、切痂植皮手術者; 5)各項監測指標資料齊全。排除標準：1) 發病28 d內主動終止治療或自動出院者；2)住院時間或患者存活時間<24 h者；3)在入院時己并發燒傷膿毒癥休克并接受治療的患者；4) 合并腫瘤晚期、慢性腎功能不全、急性心肌梗死(AMI)等嚴重疾病或各種疾病的終末期。

1.2 研究分組

以《國際嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南》(SSC)第1版頒布時間2004年4月為分界點，將入選成人重度燒傷患者分為兩組，1994年12月至2004年4月收治的患者為前期組(58例)， 2004年5月至2014年12月收治的患者為后期組(76例)；再將后期組入選病例按EGDT達標時間分為 6 h達標組、24 h達標組和未達標組。以28 d預后將患者分為死亡組和存活組。

1.3 治療方法

1.3.1 前期組 患者入院后立即建立靜脈通道，采用第三軍醫大學公式補液復蘇、抗感染、支持和器官保護等常規治療;合并吸入性損傷患者根據嚴重程度給予氣管切開，必要時機械通氣、呼吸機輔助呼吸，并做好呼吸道管理;四肢環形及胸部深度燒傷焦痂影響肢體血運和呼吸運動的創面立即行切開減張術;對位于軀干及四肢后側的創面給予懸浮床等設備治療，防止受壓。創面均外涂10%SD-Ag糊劑暴露治療。

1.3.2 后期組 在前期組的傳統治療基礎上進行集束化的早期液體復蘇方案，以6 h EGDT復蘇目標進行治療及監測，在前期組基礎上所有患者安置鎖骨下或頸內靜脈置管，經深靜脈快速補液，監測中心靜脈壓(CVP)； 器官功能障礙者進行器官功能支持：如機械通氣、腎臟替代治療；所有患者留置導尿管監測每小時尿量；監測治療前及治療后6、 24 h動脈血氣和中心靜脈血氣變化；經驗性選擇廣譜抗菌藥物控制感染，并送檢血培養及相關部位標本培養。制定深度創面手術治療方案，優化規范深度創面處理方法。

1.4 指標的選擇及分析

1)一般項目：性別、年齡和病因等；2)治療前及治療后6、 24 h EGDT觀察指標：平均動脈壓(MAP)、 CVP、中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)、血乳酸(Lac)等；3)患者的轉歸、28 d病死率。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料

共納入134例嚴重燒傷后膿毒性休克患者，其中男77例(57.46%)，女57例(42.54%)；年齡(59.51±17.65)歲。火焰燒傷98例(73.13%)，熱液燒傷19例(14.18%)，化學燒傷11例(8.21%)，電燒傷3例(2.24%)，其他原因燒傷3例(2.24%);燒傷總面積:(57.97±20.01)% TBSA(30%～100%) ；Ⅲ°燒傷面積: (46.56±26.63)%TBSA (0%～99%)。燒傷膿毒性患者同時合并 :創面感染77例(57.46%)、燒傷休克38例(28.36%)、吸入性損傷16例(11.94%)、其他3例(2.24%)。

2.2 燒傷總面積及深度與燒傷膿毒癥發病率的關系

本資料中，31%～50%TBSA燒傷患者膿毒癥發病率為12.69%；51%～80%TBSA燒傷患者膿毒癥發病率為37.31% ；>80%TBSA燒傷患者膿毒癥發病率為50.00%。燒傷總面積增加，燒傷膿毒癥發病率也增加，組間發展趨勢比較有統計學意義(2=28.97，P<0.05)(表1)。

表1 燒傷總面積和燒傷膿毒癥發病率的趨勢[n(%)]

隨燒傷Ⅲ°面積的增加，燒傷膿毒癥的發病率也增加，組間發展趨勢比較有統計學意義(2=28.04，P<0.05)(表2)。

表2 燒傷Ⅲ°面積與燒傷膿毒癥發病率的趨勢[n(%)]

2.3 6 h EGDT復蘇目標對28 d病死率的影響

由于前期組入選資料有限，僅比較治療后6 h的尿量、MAP、液體復蘇總量、 6 h EGDT達標率及28 d病死率。與前期組比較，后期組患者在指南指導下給予早期液體復蘇，其治療后6 h尿量、MAP及6 h EGDT達標率明顯升高(P<0.05)；復蘇液體總量前期組與后期組比較差異無統計學意義(P>0.05)；前期組28 d病死率明顯高于后期組(P<0.05)(表3)。

表3 前期組和后期組燒傷膿毒性休克患者治療后6 h各指標比較

2.4 EGDT達標時間與監測指標分析

后期組76例患者中，EGDT 6 h達標22例， 24 h達標28例，未達標26例。6 h達標組和24 h達標組復蘇治療后6、 24 h血Lac均較治療前明顯下降， CVP、MAP、ScvO2均較治療前明顯上升(P<0.05)。6 h達標組治療后血Lac較24 h達標組降低更明顯，MAP、ScvO2升高更明顯(P<0.05)，而兩組治療后6、 24 h尿量比較差異均無統計學意義(P>0.05)。6 h達標組28 d病死率為0.00%(0/22)， 24 h達標組為14.29%(4/28)(表4)。

表4 不同時間EGDT達標組燒傷膿毒性休克患者治療前后各指標變化比較

3 討論

嚴重燒傷后，體表和體腔天然屏障完整性遭到破壞，大量體液外滲致組織灌注不足、缺血缺氧等，對機體產生嚴重的生理性損害，而后機體過度釋放眾多介質引起全身炎性反應失控、免疫機能紊亂和凝血系統異常等，進一步發展可至燒傷膿毒癥，甚至引發多臟器功能不全綜合征(MODS)，最終導致患者死亡，是臨床救治的難點和重點[8]。

SCCM和ESICM最早在2001年發起“拯救膿毒癥戰役”(SSC)，而后2016年《JAMA》雜志上一篇論文將成人膿毒癥定義修改為“經過充分液體復蘇仍需用升壓藥物才能維持MAP≥65 mm Hg且血Lac水平大于2 mmol/L的低血壓狀態”[9]。隨著臨床實踐不斷深入以及監測、治療手段的持續改進，燒傷膿毒癥的病死率有所下降，證明了以EGDT為核心的集束化治療的有效性和治療價值[10]。但我國的醫療技術水平發展與國際相比相對緩慢，加之燒傷專科醫生對膿毒性休克和EGDT的認知和依從性不同[11]，對于同期病例相對觀察的條件有限，因此對病例的程序化治療和指標檢測也有限。

燒傷膿毒癥和膿毒性休克患者的原發病主要以火焰燒傷為主，而燒傷后感染在膿毒性休克發病中占主導地位[12]，本組資料顯示，燒傷后感染病例占膿毒性休克病例的57.46%。燒傷休克通常指發生在燒傷后最初數小時或十多個小時，由于受傷局部有大量血漿液自毛細血管滲出至創面和組織間隙，造成有效循環血量減少，屬于低血容量性休克。持續低灌流導致組織氧傳遞下降，造成全身細胞尤其是內皮細胞缺氧性損害、代謝障礙和組織細胞的氧自由基損傷；發生在腸道的缺血再灌流尤其持久和嚴重，損傷腸黏膜屏障功能，導致內毒素與細菌移位，通過上調組織內脂多糖結合蛋白(LBP)及CD14廣泛表達，進而誘發膿毒癥[13]，病情進一步發展再次導致膿毒性休克，患者預后差[14]。另外燒傷合并吸入性損傷同樣也是誘發燒傷膿毒癥和威脅病人生命的主要因素之一，本組資料中有16例吸入性損傷，占11.94%。熱力燒傷合并吸入性損傷的患者，事故近70%發生在密閉空間內，同時伴有面部燒傷者約為100.00%；另外，吸入性損傷患者由于肺部受到熱力、毒煙和燃燒不完全產物的損害，易并發肺部感染[15]，也成為膿毒癥的主要誘因之一。本組資料還顯示，隨著燒傷總面積及Ⅲ°燒傷面積的增加，燒傷膿毒癥和膿毒性休克的發生率明顯增加 (P<0.05)。賈赤宇等[15]在對56例燒傷死亡病例進行統計分析指出，燒傷總面積，特別是Ⅲ°燒傷面積與患者病死率有著線性關系：Ⅲ°燒傷面積<50%時，病死率曲線上升較平穩;Ⅲ°燒傷面積>50%時，病死率曲線上升較陡。由此可見，燒傷總面積及Ⅲ°燒傷面積不僅是燒傷患者膿毒癥發病的危險因素，也影響燒傷患者的預后。

如何有效治療或逆轉重度燒傷后膿毒癥及膿毒癥休克，是燒傷醫學的重要課題。救治原則應強調防重于治，即加強對基本發病因素的早期處理，消除或減輕膿毒癥的發生與發展[16]。本研究中前期組由于沒有指南的系統指導，且監測條件及水平有限，醫生對燒傷膿毒性休克灌注有指導意義的指標認識度不夠，僅對燒傷膿毒性休克患者進行傳統治療和檢測，對早期液體的復蘇量沒有系統規范精確的衡量指標，能夠順利實施EGDT的達標率為0.00%；而后期組病例在EGDT指導下進行早期復蘇，6 h EGDT達標率為28.95%，治療后6 h的MAP和尿量較前期組明顯升高，28 d病死率明顯下降。說明實施EGDT治療能夠改善重度燒傷患者的預后。國內也有一項納入23例燒傷患者的研究[17]表明,進行了早期目標導向治療復蘇的治療組患者28 d和60 d病死率較對照組明顯下降。

重度燒傷患者無論是由于感染還是早期低血容量性休克的低灌注導致的膿毒性休克，均出現周圍組織缺氧導致無氧酵解，致使血Lac水平升高，而血Lac水平是反映預后較為敏感的一項指標[18]。2008年SSC指南把機體血Lac水平≥4 mmol/L作為組織低灌注的標準之一。Dubin等[19]研究顯示，血Lac水平超過4 mmol/L的重癥患者預后差，病死率>50%。以28 d存活時間分組，死亡組治療前血Lac明顯高于存活組。高乳酸血癥也是重度燒傷后發生膿毒性休克患者的重要危險因素，對患者預后有較大影響[20]。Rivers等[4]研究顯示，膿毒性休克患者監測ScvO2平均值約為0.49，>50%的患者ScvO2值<0.70。國內也有研究以ScvO2作為EGDT治療組的最終復蘇參考指標，其28 d存活率明顯高于常規治療組[21]。本研究后期組治療前ScvO2值均低于0.70，且死亡患者ScvO2明顯低于存活者，我們認為ScvO2值在重度燒傷膿毒性休克患者中早期確實是下降的，并對評估預后是有價值的。經典的容量指標還包括神志、心率、MAP、CVP和乳酸等[22]，本研究發現，重度燒傷后容量復蘇越早達標，組織灌注的指標恢復越快。

由于本研究為單中心回顧性研究，研究對象的來源局限且時間跨度較大，納入基線資料存在較大差異，因此符合納入標準的樣本量偏小，方法學上存在回顧性偏倚。今后需要多中心大樣本數據予以驗證。

綜上所述，成人重度燒傷后出現膿毒癥患者病情重、預后差、病死率高，燒傷總面積及Ⅲ°燒傷面積越高，燒傷膿毒癥和膿毒性休克的發生率越高。EGDT提供了一種方法，更提出了一種思路，應在燒傷后早期嚴格按照EGDT指導下進行規范化補液治療，盡量將監測指標及實驗室結果控制在正常范圍內，有助于改善燒傷膿毒癥患者的預后，降低燒傷膿毒性休克的病死率，且復蘇后達標越早對組織灌注監測指標的恢復越有利。

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Effect of Early Goal-directed Therapy on the Prognosis of Burn Septic Shock Patients

LiWei1,ChangLi2△.

DepartmentofBurnssurgery,SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincePeople′sHospital,Chengdu610072,China2.EmergencyIntensiveCareUnit,SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincePeople′sHospital,Chengdu610072,China

Objective To evaluate the effect of the early goal-directed therapy (EGDT) on the mortality of patients with burn septic shock. Methods A retrospective case-control study was conducted and the complete clinical data of 134 patients with septic shock admitted to the burn surgical ward of Sichuan Provincial People′s Hospital from December of 1994 to December of 2014 were collected and analyzed. The patients were divided into two groups according to the issue time of the International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock (SSC). 58 patients between December of 1994 and April of 2004 were divided into the early group, while the other 76 patients between May of 2004 and December of 2014 were divided into the delayed group. The patients of the delayed group were subdivided into 6-hour and 24-hour reaching standard groups and non-reaching standard group according to the time of reaching the EGDT standard. All patients were divided into the death group and survival group according to the 28-day prognosis. The patients in the early group were given the traditional treatment without the guidance of EGDT; while the patients in the delayed group were treated with the consummated monitor parameters including the central venous pressure (CVP), central venous oxygen saturation (ScvO2), and blood lactate, etc. The relationship between the time of reaching the EGDT standard and the recovery time of the tissue perfusion index between the two groups was observed. Results Firstly, the larger the area of the total and third-degree burn was, the higher the incidence of burn sepsis and septic shock was. Secondly, the overall 28-day mortality was 49.25% among the 134 cases. Thirdly, the 6-hour reaching-standard rate of the early group was 0.00%, while that of the delayed group was 28.95%. Compared with the early group, the delayed group had more 6-hour urine volume, higher mean arterial pressure (MAP), and lower 28-day mortality rate, and the differences were statistically significant (P<0.05). However, there were no significant differences in the total recovery of liquid volume between the two groups. Fourthly, the 76 cases in the delayed group were subdivided into the 6-hour reaching standard group (n=22), 24-hour reaching standard group (n=28), and non-reaching standard group (n=26). The level of blood lactate was decreased significantly and the levels of CVP, MAP, and ScvO2were increased significantly in the 6-hour and 24-hour reaching standard group after treatment. There were more decrease in the level of blood lactate and more increase in the levels of MAP, and ScvO2in the 6-hour reaching standard group than in the 24-hour reaching standard group, and there were no significant differences between the two groups. The 28-day mortality of the 24-hour reaching standard group was 14.29%, while that of the 6-hour reaching standard group was 0.00%. Conclusion The larger area of the total and third-degree burn implies the higher incidence of burn sepsis and septic shock. EGDT may be one of the important factors that decrease the mortality of patients with septic shock. Compared with reaching the standard of EGDT within 24 hours, reaching the standard of EGDT within 6 hours can rapidly reverse the condition of ischemia and hypoxia in issues, improve the prognosis of patients, and lower the patient′s mortality.

Burn; Septic shock; Early goal-directed therapy; Mortality

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20161222.1040.002.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2016.06.008

四川省醫藥衛生科研項目(No：090518)

R459.7

A

△通信作者：常莉，Email：liannacl@126.com