人附睪分泌蛋白4在各分期慢性腎臟疾病患者血清中變化及臨床價值

王曉亮，趙英水

(1.榆林市第一醫院檢驗科，陜西 榆林 719000；2.西北大學，陜西 西安 710000)

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人附睪分泌蛋白4在各分期慢性腎臟疾病患者血清中變化及臨床價值

王曉亮1，趙英水2

(1.榆林市第一醫院檢驗科，陜西 榆林 719000；2.西北大學，陜西 西安 710000)

目的 探討人附睪分泌蛋白4(HE4)在各分期慢性腎臟疾病患者血清中變化及臨床價值。方法 選取慢性腎臟疾病(CKD)患者136例，根據腎小球濾過率(eGRF)值將患者分為CKD1期(n=41)、CKD2期(n=33)、CKD3期(n=17)、CKD4期(n=21)和CKD5期(n=24)，將eGRF<60 mL·min-1作為腎功能不全的診斷標準，同期，選取健康者40例作為對照組，檢測血尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、尿酸(UA)和胱蛋白酶抑制劑C(CysC)水平，利用酶聯免疫吸附試驗(ELISA法)對血清中HE4水平進行檢測，利用受試者工作特征曲線(ROC曲線)對血清中不同指標在預測腎功能不全中的價值進行分析。結果 與對照組相比，CKD患者血清HE4、BUN、Scr、UA和CysC水平均升高，CKD患者中，CKD3期、CKD4期和CKD5期患者血清HE4、BUN、Scr、UA和CysC水平均高于CKD1期和CKD2期患者，且CKD2期患者血清HE4高于CKD1期，差異均有統計學意義(P<0.05)；Pearson相關分析顯示，CKD患者血清中HE4水平與BUN、Scr和CysC均呈正相關(r=0.295、0.342和0.416，P<0.05)，Spearman相關分析顯示，CKD患者血清中HE4水平與CKD分期呈正相關(rs=0.497，P<0.05)；ROC曲線分析顯示，CKD患者血清中HE4、BUN、Scr、UA和CysC均對腎功能不全具有預測價值，且HE4在預測腎功能不全時，曲線下面積、靈敏度和特異度均優于BUN、Scr、UA和CysC。結論 HE4在CKD患者血清中出現升高，且隨患者分期而逐漸增加，可作為早期發現腎功能不全的輔助診斷指標。

慢性腎臟疾病；人附睪分泌蛋白4；分期；腎功能不全

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)作為腎內科常見病，具有發病率高、伴發心血管病率高、病死率高等特點，近年來，隨著人們生活方式及飲食結構的改變，CKD發病率呈上升趨勢，嚴重威脅人類健康[1]。CKD病程進展是個緩慢的過程，終末期會導致尿毒癥而威脅患者生命，因此，早期發現并進行有效的控制干預，有助于阻止病程進展，改善患者預后[2]。人附睪分泌蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)作為新近發現的腫瘤標志物，廣泛表達于生殖系統、乳腺上皮、上呼吸道、腎遠曲小管等組織中，具有免疫調節和抑制細胞增殖的功能[3]，與卵巢癌、子宮內膜癌、泌尿系統移行細胞癌、肺癌等多種惡性腫瘤發生有關，其診斷靈敏度和特異度均優于糖類抗原125(CA125)[4]。也有研究指出[5]，血清HE可反映男性腎損傷腎小球濾過功能。本研究擬對各分期慢性腎臟疾病患者血清中HE變化進行分析，探討其對嚴重腎功能衰竭和尿毒癥的診斷價值，以期為臨床實踐提供基礎資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年3月至2016年4月在榆林市第一醫院腎內科住院治療的CKD患者136例，其中，男性61例，女性75例，年齡25～79歲，平均年齡(63.8±10.5)歲，原發病類型：慢性腎小球腎炎35例，腎盂腎炎11例，糖尿病腎病17例，腎病綜合征23例，狼瘡性腎炎9例，紫癜性腎炎2例，IgA腎病13例，高血壓腎病26例。所有患者均符合2002年K/DOQI《慢性腎臟病臨床實踐指南》中相關診斷標準[6]。排除腎功能急性惡化者、接受血液透析治療者、心功能嚴重不全者、急慢性感染者、自身免疫系統疾病者、內分泌系統疾病者、惡性腫瘤者。根據CKD-EPI公式計算的腎小球濾過率(eGRF)值對患者進行分組[7]：CKD1期41例：eGRF≥90 mL·min-1；CKD2期33例：60 mL·min-1≤eGRF<90 mL·min-1；CKD3期17例：30 mL·min-1≤eGRF<60 mL·min-1；CKD4期21例：15 mL·min-1≤eGRF<30 mL·min-1；CKD5期24例：eGRF<15 mL·min-1；將eGRF<60 mL·min-1作為腎功能不全的診斷標準。同期，從體檢中心選取健康者40例作為對照組，其中，男性18例，女性22例，平均年齡(62.9±9.8)歲，排除腎臟疾病、惡性腫瘤、急慢性感染和其他慢性病史者。本研究獲榆林市第一醫院倫理委員會批準，患者或近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.2 方法 所有研究對象均抽取晨起空腹靜脈血6 mL，常溫下于3 500 r·min-1離心10 min，留取血清分裝于兩個抗凝管中，保存于-70 ℃冰箱以備檢。利用日立7600全自動生化分析儀及配套試劑對尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、尿酸(UA)和胱蛋白酶抑制劑C(CysC)進行檢測。利用酶聯免疫吸附試驗(ELISA法)對血清中HE4水平進行檢測，試劑盒購自上海研卉生物科技有限公司，所有操作均按照試劑盒說明進行。

2 結果

2.1 CKD患者和對照組血清中HE4、BUN、Scr、UA和CysC比較 與對照組相比，CKD患者血清HE4、BUN、SCr、UA和CysC水平均升高，差異均有統計學意義(P<0.05)；CKD患者中，CKD3期、CKD4期和CKD5期患者血清HE4、BUN、SCr、UA和CysC水平均高于CKD1期和CKD2期患者，且CKD2期患者血清HE4高于CKD1期，均差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 CKD患者和對照組血清中HE4、BUN、Scr、UA和CysC比較

注：與對照組相比，aP<0.05；與CKD1期相比，bP<0.05；與CKD2期相比，cP<0.05；與CKD3期相比，dP<0.05；與CKD4期相比，eP<0.05。

2.2 CKD患者血清中HE4水平與其他指標相關性 Pearson相關分析顯示，CKD患者血清中HE4水平與BUN、SCr和CysC均呈正相關(r=0.295、0.342和0.416，P<0.05)；Spearman相關分析顯示，CKD患者血清中HE4水平與CKD分期呈正相關(rs=0.497，P<0.05)。

2.3 CKD患者血清中不同指標在預測腎功能不全中的價值 ROC曲線分析顯示，CKD患者血清中HE4、BUN、SCr、UA和CysC均對腎功能不全具有預測價值，且HE4在預測腎功能不全時，曲線下面積、靈敏度和特異度均優于BUN、SCr、UA和CysC，見表2。

表2 CKD患者血清中不同指標在預測腎功能不全中的價值

3 討論

CKD是發病率較高、危害較大的腎臟疾病，但該病早期診斷及人群知曉率卻較低，有研究指出[8]，我國成人CKD患病率高達10.8%，但知曉率不足13.0%。已成為威脅人類健康的一大“殺手”。 HE4作為一種新發現的腫瘤標志物，是早期診斷女性上皮性卵巢癌的指標[9]，有研究指出[10]，HE4可能通過抑制多種蛋白酶活性而參與了腎臟纖維化過程。也有研究指出[11]，HE4可表達于人腎遠曲小管中。本研究顯示，與對照組相比，CKD患者血清HE4升高，CKD患者中，CKD3期、CKD4期和CKD5期患者血清HE4水平均高于CKD1期和CKD2期患者，且CKD2期患者血清HE4高于CKD1期，說明CKD患者血清中HE水平出現升高，且隨著患者分期而逐漸增加，提示血清中HE水平可能與CKD患者病情進展有關。

BUN和SCr是反映腎功能的常用指標，在腎功能損害早期不敏感，但可在正常范圍內，當腎小球率過濾降低至正常值50%以下時，濃度迅速上升[12]，UA亦是反映腎臟排泄功能的指標，但易受年齡、性別、飲食等因素的影響[13]，CysC作為近年來廣泛用于評價腎小球濾過功能的指標，可更好的反映腎小球濾過功能[14]，本研究顯示，與對照組相比，CKD患者血清BUN、SCr、UA和CysC水平均升高， CKD患者中，CKD3期、CKD4期和CKD5期患者血清BUN、SCr、UA和CysC水平均高于CKD1期和CKD2期患者，說明CKD患者腎小球濾過功能受損，且四項指標均在CKD3期及以上時迅速升高，提示這些指標對早期腎功能變化不敏感。Pearson相關分析顯示，CKD患者血清中HE4水平與BUN、SCr和CysC均呈正相關，Spearman相關分析顯示，CKD患者血清中HE4水平與CKD分期呈正相關，進一步說明CKD患者血清中HE4水平與患者腎小球濾過功能有關，可作為評估CKD患者病情嚴重程度的參考指標。ROC曲線分析顯示，CKD患者血清中HE4、BUN、SCr、UA和CysC均對腎功能不全具有預測價值，且HE4在預測腎功能不全時，曲線下面積、靈敏度和特異度均優于BUN、SCr、UA和CysC，說明CKD患者血清中HE4對早期發現腎功能不全具有重要輔助診斷價值。

綜上所述，CKD患者血清中HE4水平出現升高，且隨患者分期而逐漸增加，可作為早期發現腎功能不全的輔助診斷指標，因此，對于臨床上發現患者血清HE4水平升高時，應排除CKD的可能。

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Changes of serum HE3 levels in various stages of chronic kidney disease and its clinical significance

WANG Xiaoliang1,ZHAO Yingshui2

(1.DepartmentofLaboratory,FirstHospitalofYulinCity,Yulin，Shaanxi719000，China;2.NorthwestUniversity,Xi’an,Shaanxi710000,China)

Objective To investigate the changes of serum human epididymis protein 4(HE3)levels in various stages of chronic kidney disease and its clinical significance.Methods Totally136 cases of patients with chronic kidney disease(CKD)were selected.According to estimated glomerular filtration rate(eGRF),the patients were assigned stage 1 group(n=41),stage 2 group(n=33),stage 3 group(n=17),stage 4 group(n=21)and stage 5 group(n=24).The eGFR<60 mL·min-1was used as the diagnostic criteria for renal dysfunction.In the same period,40 healthy subjects were selected as control group.The blood urea nitrogen(BUN),serum creatinine(Scr),uric acid(UA)and cystatin C(CysC)were detected.The serum level of HE4 was detected by using enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA method).The values of different indicators in predicting renal dysfunction were analyzed by using receiver operating characteristic curve(ROC curve).Results Compared with the control group,the serum levels of HE4,BUN,Scr,UA and CysC in patients with CKD were increased.Among the patients with CKD,the serum levels of HE4,BUN,Scr,UA and CysC in stage 3 group,stage 4 group and stage 5 group were higher than stage 1 group and stage 2 group,and the serum level of HE4 in stage 2 group was higher than stage 1 group.The differences were statistically significant(P<0.05).Pearson correlation analysis showed that the serum level of HE4 in patients with CKD was positively correlated with BUN,Scr and CysC(r=0.295,0.342 and 0.416,respectively;P<0.05).Spearman correlation analysis showed that the serum level of HE4 in patients with CKD was positively correlated with CKD staging(rs=0.497,P<0.05).ROC curve analysis showed that the serum levels of HE4,BUN,Scr,UA and CysC in patients with CKD all had values in predicting renal dysfunction,and as for HE4,the area under the curve,sensitivity and specificity were better than BUN,Scr,UA and CysC.Conclusions The serum level of HE4 was elevated in patients with CKD,and was gradually increased with the staging of patients,which could be used as adjuvant diagnostic marker for early detection of renal dysfunction.

Chronic kidney disease;HE4;Staging;Renal dysfunction

陜西省科學技術研究發展計劃項目(2011K12-69)

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.11.019

2016-06-20，

2016-10-09)