尿毒清顆粒聯(lián)合纈沙坦膠囊治療糖尿病腎病大量蛋白尿臨床觀察

張曉旭 馬 路 劉 揚(yáng)

(中國(guó)人民解放軍腎病中西醫(yī)結(jié)合治療中心腎病科，河北 秦皇島 066105)

中西醫(yī)結(jié)合

尿毒清顆粒聯(lián)合纈沙坦膠囊治療糖尿病腎病大量蛋白尿臨床觀察

張曉旭 馬 路 劉 揚(yáng)

(中國(guó)人民解放軍腎病中西醫(yī)結(jié)合治療中心腎病科，河北 秦皇島 066105)

目的 觀察尿毒清顆粒聯(lián)合纈沙坦膠囊治療糖尿病腎病大量蛋白尿的臨床療效。方法 將78例糖尿病腎病大量蛋白尿患者隨機(jī)分為2組。對(duì)照組38例予纈沙坦膠囊治療，治療組40例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用尿毒清顆粒治療。2組均治療1個(gè)月后統(tǒng)計(jì)臨床療效，并觀察2組治療前后24 h尿微量蛋白、24 h尿蛋白定量、血肌酐(Cr)及尿素氮(BUN)。結(jié)果 治療組總有效率95.00%，對(duì)照組總有效率78.95%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。2組治療后24 h尿微量蛋白、24 h尿蛋白定量、Cr及BUN均降低(P<0.05)，且治療組降低優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 尿毒清顆粒聯(lián)用纈沙坦膠囊治療糖尿病腎病大量蛋白尿療效確切。

蛋白尿；糖尿病腎病；中西醫(yī)結(jié)合療法

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，發(fā)生DN的同時(shí)多伴發(fā)其他器官或系統(tǒng)的微血管病變[1]。隨著DM發(fā)病進(jìn)程不斷進(jìn)展疾病控制不佳，導(dǎo)致DN病情進(jìn)行性加重，逐漸出現(xiàn)慢性腎功能不全，甚則最終發(fā)展成腎衰竭。蛋白尿作為DN病程進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床上一旦出現(xiàn)蛋白尿，腎功能則出現(xiàn)迅速減退[2]。因此，降低尿蛋白水平，已成為遏制DN進(jìn)展的重要方法之一。有Meta分析表明[3]，尿毒清顆粒聯(lián)合用藥能明顯降低慢性腎衰竭(chronic renal failure，CRF)患者血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)水平，升高內(nèi)生肌酐清除率(CCr)，從而改善CRF患者癥狀和體征。2012-05—2015-04，我們應(yīng)用尿毒清顆粒聯(lián)合纈沙坦膠囊治療DN大量蛋白尿40例，并與纈沙坦膠囊治療38例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部78例均為本中心腎病科門(mén)診(26例)及住院(52例)患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組40例，男26例，女14例；年齡45～77歲，平均(65.14±11.26)歲；糖尿病病程6～13年，平均(9.57±3.18)年；空腹血糖(8.44±2.38)mmol/L。對(duì)照組38例，男27例，女11例；年齡44～76歲，平均(64.83±10.74)歲；糖尿病病程6～14年，平均(10.24±3.65)年；空腹血糖(8.49±2.65)mmol/L。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。1.2 病例選擇

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合2型糖尿病(T2DM)DN診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，DN分期參考Mogensen分期[5]Ⅳ期，即24 h尿微量白蛋白>300 mg連續(xù)2次及以上，或24 h尿蛋白定量>500 mg；年齡40～80歲；血壓升高；Cr<250 μmol/L，伴或不伴BUN升高；入選前1周內(nèi)未應(yīng)用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)藥物。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) T2DM合并非糖尿病腎病；合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)等原發(fā)疾病；合并嚴(yán)重感染、酸中毒、電解質(zhì)紊亂等控制不佳患者；嚴(yán)重高血壓且難以控制；妊娠及哺乳期患者；對(duì)治療藥物過(guò)敏或不能耐受者。

1.3 治療方法 2組均西醫(yī)基礎(chǔ)治療，如抗凝、抗血小板聚集、降脂治療，給予低鹽、低脂、低磷優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，對(duì)癥治療糾正水電解質(zhì)酸堿失衡等。保持之前降糖方案不變，若服用降壓藥物則停用原降壓藥物，改為安慰劑治療進(jìn)行洗脫，時(shí)間為5個(gè)半衰期。均進(jìn)行相關(guān)糖尿病教育、控制飲食及適量運(yùn)動(dòng)。空腹血糖控制在8.5 mmol/L以下，血壓控制在正常高值范圍之內(nèi)。

1.3.1 對(duì)照組 纈沙坦膠囊(80 mg/片，北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040217)，晨起160 mg，日1次口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加尿毒清顆粒[5 g/袋，康臣藥業(yè)(內(nèi)蒙古)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20073256]5 g，日4次溫水沖服。

1.3.3 療程 2組均治療1個(gè)月統(tǒng)計(jì)臨床療效。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前后24 h尿微量蛋白、24 h尿蛋白定量、Cr及BUN。觀察治療中的不良反應(yīng)，包括低血糖反應(yīng)、凝血功能異常、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、高鉀血癥及Cr倍增等。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床癥狀積分減少>60%，Cr降低>20%；有效：臨床癥狀積分減少>30%，Cr降低>10%；穩(wěn)定：臨床癥狀改善但癥狀積分減少<30%，Cr無(wú)增加或降低<10%；無(wú)效：臨床癥狀積分無(wú)改善或癥狀加重，Cr增加[6]。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后24 h尿微量蛋白、24 h尿蛋白定量、Cr及BUN比較 見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后24 h尿微量蛋白、24 h尿蛋白定量、Cr及BUN比較

治療組(n=40)治療前治療后對(duì)照組(n=38)治療前治療后24h尿微量蛋白(mg)426.42±106.74153.77±65.61*△438.93±127.46224.15±146.28*24h尿蛋白定量(mg)4570±17601580±350*△4830±11502690±1030*Cr(μmol/L)236.45±73.47138.61±30.76*△242.53±79.03185.19±58.64*BUN(mmol/L)16.23±4.628.34±1.33*△17.02±3.4810.47±3.25*

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表1可見(jiàn)，2組治療后Cr、24 h尿微量蛋白、24 h尿蛋白定量及BUN均降低(P<0.05)，且治療組降低優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 2組臨床療效比較 見(jiàn)表2。

表2 2組臨床療效比較 例

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表2可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.3 2組不良反應(yīng)情況 2組在治療期間均未見(jiàn)明顯不適癥狀，治療前后行血、尿、糞及肝腎功能、心電圖等常規(guī)檢查，未見(jiàn)明顯異常。

3 討 論

目前，DN蛋白尿的確切病因仍未完全明確，但其形成是多因素共同作用的結(jié)果[7]，包括腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、腎小球?yàn)V過(guò)屏障異常(包括內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜、足細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及功能破壞)、腎小管異常(內(nèi)皮細(xì)胞損傷及組織纖維化改變及重吸收功能紊亂)、多種生長(zhǎng)因子(如內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等)、細(xì)胞因子過(guò)度釋放介導(dǎo)免疫炎癥發(fā)生，以及晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的發(fā)生等。

氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的早期事件，血流動(dòng)力學(xué)改變和炎性反應(yīng)是發(fā)病的顯性指標(biāo)，內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常和功能紊亂以及腎小管重吸收功能異常是蛋白尿的發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵作用環(huán)節(jié)，組織病理改變是疾病惡性進(jìn)展的重要因素。研究顯示，DN蛋白尿水平與糖尿病史、收縮壓、腎組織病理改變程度(如系膜區(qū)占腎小球面積比、基底膜增厚、腎小管萎縮、間質(zhì)病變)等明顯相關(guān)，可較好地反映腎小球和腎小管間質(zhì)病變的程度，提示腎臟疾病的預(yù)后[8]。因而，蛋白尿成為DN治療方案確定及預(yù)后評(píng)估的重要依據(jù)之一。血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)直接參與腎組織的病理過(guò)程，促使血壓升高，細(xì)胞外基質(zhì)增殖。而纈沙坦作為特異性AT1受體拮抗劑，通過(guò)選擇性阻斷Ang Ⅱ和AT1受體的結(jié)合，抑制血管收縮和醛固酮釋放，降低腎小球內(nèi)壓，改善腎小球的通透性，同時(shí)可減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，延緩腎臟纖維化的病理改變，進(jìn)而抑制尿蛋白的排泄[9]。

DN屬中醫(yī)學(xué)消渴范疇，又稱(chēng)腎消，而蛋白尿歸屬于尿濁范疇，其發(fā)病多因消渴日久，陰陽(yáng)氣血虛衰，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，痰瘀夾雜，纏綿難愈所致，故臨證治療當(dāng)寓通于補(bǔ)，補(bǔ)而不滯。尿毒清顆粒由大黃、黃芪、川芎、丹參、白術(shù)、茯苓、制何首烏等中藥組成，方中大黃通腑泄?jié)幔鼋舛荆稽S芪補(bǔ)中益氣，解毒利尿；白術(shù)健脾除濕；茯苓利尿除濕；制何首烏補(bǔ)腎益精；川芎、丹參活血化瘀。諸藥合用，共奏通腑降濁、健脾利濕、活血化瘀之功[10]。研究表明，尿毒清顆粒可明顯降低CRF患者的全血黏度，抑制血小板的聚集程度，改善CRF患者血液高凝狀態(tài)，從而改善患者的血液流變學(xué)[11]。還可降低DN患者血中促炎因子白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)水平，下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和P-選擇素含量，改善老年DN患者微炎性反應(yīng)狀態(tài)，緩解血小板活化狀態(tài)，保護(hù)內(nèi)皮功能[12-13]，有效延緩腎功能的衰退速度，進(jìn)而促進(jìn)腎功能的恢復(fù)。

觀察結(jié)果表明，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；2組治療后24 h尿微量蛋白、24 h尿蛋白定量、Cr及BUN均降低(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明聯(lián)用尿毒清顆粒治療DN大量蛋白尿療效明顯優(yōu)于單純使用纈沙坦膠囊，但對(duì)于其具體的作用機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

[1] Fineberg D, Jandeleit-Dahm KA, Cooper ME. Diabetic nephropathy: diagnosis and treatment[J]. Nat Rev Endocrinol，2013, 9(12): 713-723.

[2] Lizicarova D, Krahulec B, Hirnerova E, et al.Risk factors in diabetic nephropathy progression at present[J]. Bratisl Lek Listy，2014, 115(8): 517-521.

[3] 劉紅, 孫偉, 顧劉寶, 等. 尿毒清顆粒治療慢性腎衰竭的Meta分析[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2015,(4): 303-310.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010年版)[J]. 中國(guó)實(shí)用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志,2012,19(4):1-15.

[5] Mogensen CE. Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality in maturity- onset diabetes[J]. N Engl J Med, 1984, 310(6): 356-360.

[6] 鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M]. 北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2002: 167.

[7] 馬興杰, 楊麗霞. 糖尿病腎病蛋白尿形成機(jī)制[J]. 重慶醫(yī)學(xué), 2011,40(20):2064-2067.

[8] 周建輝, 陳香美, 謝院生, 等. 糖尿病腎病不同程度蛋白尿的相關(guān)因素分析及隨訪(fǎng)[J]. 中華腎臟病雜志, 2005, 21(5): 251-255.

[9] Ardiana F, Suciati, Indrayanto G. Valsartan[J]. Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol， 2015, 40: 431-493.

[10] 謝敏妍, 程正應(yīng), 陳莎萍, 等. 尿毒清顆粒治療慢性腎臟疾病述評(píng)[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2010, (7): 657-658.

[11] 卿燕, 魏平. 尿毒清膠囊對(duì)老年慢性腎功能衰竭患者血液流變性及腎功能影響的探討[J]. 中外醫(yī)療, 2014, 33(31): 143-144.

[12] 張晨, 王美玲, 馬華, 等. 尿毒清顆粒對(duì)老年糖尿病腎病患者微炎性反應(yīng)狀態(tài)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響[J]. 疑難病雜志, 2014, 13(7): 697-699，703.

[13] 王玉潯, 安雅臣, 趙曉晶, 等. 尿毒清顆粒對(duì)糖尿病腎病大鼠P-選擇素水平的影響[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 29(15): 2469-2471.

(本文編輯：董軍杰)

Clinical observation of Uremic clearance granules combined with valsartan capsule on the treatment of diabetic nephropathy complicated with massive proteinuria

ZHANGXiaoxu,MALu,LIUYang.

DepartmentofNephrology,NephropathyTherapeuticCentreofIntegratedChineseandWesternMedicineofChinesePeople'sLiberationArmy,Hebei,Qinhuangdao066100

Objective To observe the clinical effect of Uremic clearance granules combined with valsartan capsule on the treatment of diabetic nephropathy (DN) complicated with massive proteinuria. Methods 78 DN patients complicated with massive proteinuria were randomly divided into two groups. 38 patients in control group were treated by valsartan capsule, and 40 patients in treatment group were treated by Uremic clearance granules on the basis of control group treatment. The curative effect was evaluated 1 month after treatment in two groups. The 24 h urinary microprotein, 24 h urine protein excretion, serum creatinine (Cr) and urea nitrogen before and after treatment were observed in two groups. Results The total effective rate in treatment group (95.00%) was superior to that in control group (78.95%,P<0.05). The 24 h urinary microprotein, 24 h urine protein excretion, Cr and urea nitrogen after treatment were decreased in two groups (P<0.05), and the decrease in treatment group was superior to that in control group (P<0.05). Conclusion Uremic clearance granules combined with valsartan capsule has exact effect on the treatment of DN complicated with massive proteinuria

Proteinuria; Diabetic nephropathy; Combined therapy of Chinese and western medicine

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.10.015

張曉旭(1985—)，女，主治醫(yī)師，學(xué)士。研究方向：腎病內(nèi)科臨床研究。

R692.390.58;R695.205.8

A

1002-2619(2016)10-1504-03

2015-09-08)