舒血寧注射液對(duì)重癥哮喘患者肺功能及氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響

鄭加輝，萬國仕，鄭元秀，黃芳芳，王珠美

舒血寧注射液對(duì)重癥哮喘患者肺功能及氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響

鄭加輝，萬國仕，鄭元秀，黃芳芳，王珠美

目的 觀察舒血寧注射液對(duì)重癥哮喘患者肺功能及氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響。方法 71例重癥哮喘患者隨機(jī)分成治療組(36例)及對(duì)照組(35例)。對(duì)照組給予氧療、常規(guī)療法；治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予舒血寧注射液20 mL稀釋后靜滴，1次/d，療程為14 d。觀察治療前后兩組患者的療效、肺功能、血?dú)庵笜?biāo)及血清SOD、GSH-Px濃度變化。結(jié)果 治療組的有效率高于對(duì)照組(82.86% vs.57.57%，P<0.01)。治療前，兩組患者FEV1占預(yù)計(jì)值%、FEV1/FVC%、血?dú)庵笜?biāo)及血清SOD、GSH-Px濃度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，治療組FEV1占預(yù)計(jì)值%、FEV1/FVC%、PO2及血清SOD、GSH-Px濃度較對(duì)照組升高(P<0.05或P<0.01)，PCO2下降(P<0.05或P<0.01)。血清SOD與FEV1占預(yù)計(jì)值%、FEV1/FVC%及PO2呈明顯正相關(guān)(r=0.632、0.756、0.706，P<0.01)，與PCO2呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.878，P<0.01)；血清GSH-Px濃度與FEV1占預(yù)計(jì)值%、FEV1/FVC%及PO2呈明顯正相關(guān)(r=0.721、0.747、0.699，P<0.01)，與PCO2呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.733，P<0.01)。結(jié)論 舒血寧注射液聯(lián)合常規(guī)療法可在一定程度上改善重癥哮喘患者的肺功能，其可能通過抗氧化、改善氧化應(yīng)激狀態(tài)發(fā)揮作用。

舒血寧注射液；哮喘；氧化應(yīng)激

0 引言

重癥哮喘是指需要用大劑量或超大劑量吸入激素或口服激素來達(dá)到哮喘癥狀控制，甚至仍不能控制良好的一類哮喘[1]。此類患者約占哮喘患者總數(shù)的5%～10%，但其醫(yī)療費(fèi)用占哮喘總費(fèi)用的50%，屬于難治性哮喘范疇。糖皮質(zhì)激素仍然是治療此類患者的首選及基礎(chǔ)藥物[2-3]，但因其全身不良反應(yīng)及后續(xù)產(chǎn)生的耐藥亦是困擾臨床醫(yī)師的棘手問題。有研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激可直接或間接地通過基因水平調(diào)節(jié)損傷肺組織，最終導(dǎo)致重癥哮喘的不可逆損傷[4]。舒血寧是銀杏葉提取物(Ginkgo biloba extract，GbE)制劑，具有抗氧化、清除氧自由基的作用[5]。目前，舒血寧在重癥哮喘的應(yīng)用鮮有報(bào)道，本研究觀察舒血寧注射液對(duì)重癥哮喘患者肺功能及氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響，旨在為重癥哮喘的防治提供新途徑及實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2014年1月至2015年2月在我院住院的重癥哮喘患者71例，男38例，女33例，年齡19～65歲，平均(49.63±10.12)歲。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組《支氣管哮喘防治指南》中重癥哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：癥狀見呼吸困難明顯，端坐呼吸，呼吸次數(shù)30次/min，言語斷續(xù)單字不能成句，甚至伴有紫紺、行動(dòng)困難。一般支氣管擴(kuò)張藥不能消除哮喘。兩肺可聞及廣泛哮鳴音。肺通氣功能檢查，第1秒用力呼氣量(Forced expiratory volume at one second，F(xiàn)EV1)占預(yù)計(jì)值的60%～70%；動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)明顯降低，二氧化碳分壓(PaCO2)正常或升高；pH值正常或下降。②年齡18～70歲。③凝血功能無明顯異常或無明顯出血傾向患者。④患者或家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①輕中度哮喘；②合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病或精神疾病；③有使用糖皮質(zhì)激素禁忌證；④凝血功能障礙或有出血傾向；⑤孕婦或哺乳期患者；⑥未簽署知情同意書；⑦呼吸衰竭需要機(jī)械通氣的患者。

所有入組患者按隨機(jī)數(shù)字法分為2組。治療組36例，男19例，女17例；年齡21～65歲，平均(45.76±9.56)歲；病程6～19年，平均(9.39±3.07)年。對(duì)照組35例，男17例，女18例；年齡19～67歲，平均(44.78±6.03)歲；病程5～17年，平均(10.23±2.55)年。經(jīng)t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)，兩組研究對(duì)象的年齡、性別構(gòu)成比、病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。健康組選自我院20名健康醫(yī)務(wù)工作者，均無哮喘病史，男10例，女10例，平均年齡(43.28±10.41)歲。

1.2 治療方法 所有入組患者均按病情需要給予氧療、抗感染、化痰、吸入或靜脈激素及支氣管擴(kuò)張劑等治療。治療組在此基礎(chǔ)上給予舒血寧注射液(5 mL/支，含銀杏內(nèi)酯0.70 mg、總黃酮醇苷4.2 mg，山西泰盛制藥有限公司，批號(hào)：0701)20 mL，用5%葡萄糖注射液250 mL稀釋靜脈滴注，1次/d，連用14 d。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 所有入組患者于治療開始當(dāng)天及療程結(jié)束后第2天清晨7∶00～10∶00采集前臂靜脈血5 mL，置于EP室溫下放置1 h后，4 ℃離心15 min (1 500 r/min)，取血清放置在-70 ℃冰箱中待用。

1.3.1 肺功能及血?dú)夥治鲋笜?biāo)測(cè)定 所有入組患者于治療開始當(dāng)天及療程結(jié)束后第2天8∶00～11∶00清醒狀態(tài)吸支氣管擴(kuò)張劑，應(yīng)用肺功能儀[Master Screen FRC 174400，德國耶格公司]測(cè)定，記錄FEV1、用力肺活量(Forced vital capacity，F(xiàn)VC)，并計(jì)算出FEV1/FVC%及第1秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值(FEV1%)。采用一次性動(dòng)脈血?dú)獠裳槼槿?dòng)脈血1 mL，應(yīng)用美國OSMETECH OPTI CCA血?dú)夥治鰞x進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)夥治鰴z測(cè)。

1.3.2 療效評(píng)定 參考文獻(xiàn)報(bào)道[7]，按照如下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)定，并計(jì)算病例數(shù)。顯效：咳喘胸悶、呼吸困難癥狀完全控制，肺部啰音基本消失，PEF>預(yù)計(jì)值60%；好轉(zhuǎn)：咳喘胸悶、呼吸困難癥狀明顯改善，肺部啰音減少；無效：咳喘胸悶、呼吸困難沒有明顯改善或出現(xiàn)病情加重需氣管插管機(jī)械通氣者。總有效率=(顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.3 兩組血清SOD、GSH-Px濃度測(cè)定 采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定SOD活性(試劑盒由南京建成生物工程研究所提供，批號(hào)：A001)。GSH-Px濃度采用硫代巴比妥酸比色法(Thiobarbituric acid，TBA)法測(cè)定，試劑盒由碧云天生物技術(shù)公司提供，批號(hào)：S0056。

2 結(jié)果

最終有68例患者完成了本研究，治療組有1例因出現(xiàn)凝血功能異常停止研究；對(duì)照組有2例未完成研究，其中1例治療過程中轉(zhuǎn)院，1例自行退出研究。

2.1 兩組療效比較 治療組的總有效率高于對(duì)照組(P<0.01)，見表1。

表1 兩組療效比較(例)

注：與對(duì)照組比較，**P<0.01(χ2=1.873)

2.2 兩組患者肺功能及血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 治療前，兩組患者血?dú)夥治鲋笜?biāo)、FEV1占預(yù)計(jì)值(%)、FEV1/FVC(%)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者PO2、FEV1占預(yù)計(jì)值(%)、FEV1/FVC(%)均明顯升高，PCO2降低(P<0.05或P<0.01)，且治療組PO2、FEV1占預(yù)計(jì)值(%)、FEV1/FVC(%)較高(P<0.05)，PCO2較低(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者肺功能及血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05，##P<0.01

2.3 兩組患者血清SOD、GSH-Px濃度比較 治療前，兩組患者血清SOD、GSH-Px濃度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且均低于健康組(P<0.01)。治療后，兩組患者血清SOD、GSH-Px濃度均升高(P<0.05或P<0.01)，且治療組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清SOD、GSH-Px濃度比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05，##P<0.01；與健康組比較，ΔΔP<0.01

2.4 相關(guān)性分析 經(jīng)Spearman檢驗(yàn)，血清SOD與FEV1占預(yù)計(jì)值%、FEV1/FVC%及PO2呈明顯正相關(guān)(r=0.632、0.756、0.706，P<0.01)，與PCO2呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.878，P<0.01)；血清GSH-Px濃度與FEV1占預(yù)計(jì)值%、FEV1/FVC%及PO2呈明顯正相關(guān)(r=0.721、0.747、0.699，P<0.01)，與PCO2呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.733，P<0.01)。

3 討論

重癥哮喘是由嚴(yán)重的氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性導(dǎo)致的支氣管嚴(yán)重痙攣、氣道阻力增加，是哮喘發(fā)作的危重階段。急性發(fā)作時(shí)，氧化應(yīng)激產(chǎn)物氧自由基明顯增多，由此可激活MAPK家族的相關(guān)蛋白，如NF-κB、AP-1等，加重氣道炎癥及高反應(yīng)性[4]，同時(shí)，氧自由基清除劑SOD、GSH-Px亦隨之減少。已有大量研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激與重癥哮喘關(guān)系密切，可誘導(dǎo)Th2免疫應(yīng)答，放大和持續(xù)Th2介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[8]，同時(shí)，氧化應(yīng)激可引起GSH下降，導(dǎo)致上皮細(xì)胞通透性增加，膜受體、膜蛋白酶等功能障礙，進(jìn)而影響信號(hào)傳遞，加重氣道損傷[4]。此外，氧化應(yīng)激可導(dǎo)致EGFR 活化和黏蛋白表達(dá)，加重氣道高分泌性[9]。氧化應(yīng)激在介導(dǎo)氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展過程中，可能是組織損傷最后的共同通路。SOD、GSH-Px是衡量氧化應(yīng)激水平的重要指標(biāo)，其比值下降表明存在氧化應(yīng)激。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組重癥哮喘患者血清SOD、GSH-Px水平較健康組降低，提示重癥哮喘患者存在明顯的氧化應(yīng)激損傷。

我國傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，哮喘病位在肺，病機(jī)多責(zé)之痰濁伏肺，本虛標(biāo)實(shí)。故治療上，實(shí)證采用宣肺化痰、泄熱平喘等法；虛證采用補(bǔ)肺、益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)腎納氣等法。近年研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用活血化瘀藥后，哮喘癥狀有所改善，提示活血化瘀法確可提高療效，減少復(fù)發(fā)[10]。銀杏葉片味甘、苦、平，有斂肺平喘、活血化瘀等功效，用于肺虛咳喘癥侯。舒血寧注射液為銀杏葉提取物制劑，有報(bào)道，其可明顯緩解哮喘患者的臨床癥狀，改善肺功能[11-12]。但其在重癥哮喘中的應(yīng)用仍鮮有報(bào)道。本研究應(yīng)用舒血寧注射液聯(lián)合常規(guī)療法治療重癥哮喘2周，結(jié)果顯示，治療組在有效率及肺功能、血?dú)夥治鲋笜?biāo)方面均優(yōu)于對(duì)照組，提示舒血寧注射液可明顯改善重癥哮喘患者的臨床癥狀及肺功能。治療后，治療組血清SOD、GSH-Px濃度升高，且高于對(duì)照組，且血清SOD、GSH-Px濃度與FEV1占預(yù)計(jì)值%、FEV1/FVC%及PO2呈明顯正相關(guān)，與PCO2呈明顯負(fù)相關(guān)，提示舒血寧注射液可能通過抗氧化及清除氧自由基發(fā)揮作用。舒血寧注射液主要含有總黃酮類醇苷、萜類內(nèi)酯類化合物，后者均為強(qiáng)抗氧化劑[13]。因此，舒血寧注射液可能通過抗氧化、清除氧自由基，減輕重癥哮喘患者氣道炎癥及高分泌性，從而改善肺功能及臨床癥狀。

總之，舒血寧注射液聯(lián)合常規(guī)療法可在一定程度上改善重癥哮喘患者的肺功能，其可能通過改善氧化應(yīng)激狀態(tài)發(fā)揮作用。但受限于實(shí)驗(yàn)條件，本研究的樣本量偏少，仍需擴(kuò)大樣本量深入研究。同時(shí)，盡管舒血寧注射液對(duì)重癥哮喘有較好療效，但何時(shí)發(fā)揮作用、延長(zhǎng)干預(yù)時(shí)間后療效是否穩(wěn)定尚不確切，有待進(jìn)一步研究。

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Effects of Shuxuening injection on the lung function and oxidative stress status of patients with severe asthma

ZHENG Jia-hui,WAN Guo-shi,ZHENG Yuan-xiu,HUANG Fang-fang,WANG Zhu-mei

(Yuhang District Second People′s Hospital of Hangzhou City,Hangzhou 311121,China)

Objective To investigate the effects of Shuxuening injection on the lung function and oxidative stress status of patients with severe asthma.Methods Seventy-one patients with severe asthma were divided randomly into control group (n=35) and experiment group (n=36).Patients in control group were given conventional therapy and oxygen therapy,and the patients in experiment group were given Shuxuening injection once daily in addition to routine treatment.The treatment course was 14 d.The curative effect,lung function,blood gas analysis and the levels of serum SOD and GSH-Px were detected before and after treatment.Results The effective rate in experiment group was higher than that of control group (82.86% vs.57.57%,P<0.01).There was no significant difference in the lung function,results of blood gas analysis and the levels of serum SOD and GSH-Px before treatment (P>0.05).After treatment,the FEV1/FVC%,FEV1 predicted,PO2and the levels of serum SOD and GSH-Px of patients in experiment group were higher than those of control group (P<0.05 orP<0.01) with lower PCO2(P<0.05 orP<0.01).The serum SOD was positively correlated with FEV1/FVC%,FEV1 predicted and PO2(r=0.632,r=0.756,r=0.706,P<0.01) and negatively with PCO2(r=-0.878,P<0.01).The serum GSH-Px was positively correlated with FEV1/FVC%,FEV1 predicted and PO2(r=0.721,r=0.747,r=0.699,P<0.01) and negaitively with serum PCO2(r=-0.733,P<0.01).Conclusion Shuxuening injection combined with routine therapy can improve the lung function of patients with severe asthma,and the possible mechanism may be related to antioxidant activity and improvement of oxidative stress status.

Shuxuening injection;Asthma;Oxidative stress

2016-04-10

杭州市余杭區(qū)第二人民醫(yī)院，杭州 311121

10.14053/j.cnki.ppcr.201612011