中醫(yī)序貫療法配合胸腔內(nèi)化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液的臨床療效

李秋華，劉兆喆，潘淑云，劉玉輝，謝曉冬*

中醫(yī)序貫療法配合胸腔內(nèi)化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液的臨床療效

李秋華1，劉兆喆2，潘淑云3，劉玉輝2，謝曉冬2*

目的 觀察中醫(yī)序貫療法聯(lián)合胸腔內(nèi)灌注化療在晚期非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液治療中的臨床療效。方法 應(yīng)用隨機(jī)平行對(duì)照方法，將86例患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組患者應(yīng)用胸腔灌注化療，治療組在化療基礎(chǔ)上應(yīng)用中醫(yī)序貫療法，比較兩組患者的臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 治療組的有效率略高于對(duì)照組(44.2% vs.32.6%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組的胸水總引流量顯著多于對(duì)照組[(5 308±1 620) mL vs.(4 436±1 310) mL，P<0.01]。經(jīng)過4個(gè)療程治療，治療組生活質(zhì)量改善率高于對(duì)照組(62.8% vs.39.5%，P<0.05)，中醫(yī)癥狀評(píng)分總有效率高于對(duì)照組(65.1% vs.41.9%，P<0.05)，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+值升高，優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；治療組消化道反應(yīng)及胸痛發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 中醫(yī)序貫療法聯(lián)合胸腔內(nèi)灌注化療臨床療效可靠，可有效改善患者的化療不良反應(yīng)，提高免疫功能，改善生活質(zhì)量。

中醫(yī)序貫療法；惡性胸腔積液；胸腔灌注；化療；非小細(xì)胞肺癌

0 引言

惡性胸腔積液患者的預(yù)后普遍較差，生存時(shí)間短，生活質(zhì)量低下，并且胸腔積液導(dǎo)致患者呼吸困難，喘憋悶痛感明顯，在活動(dòng)后常常加重。本病病情進(jìn)展較快，影響患者的呼吸及循環(huán)系統(tǒng)功能，常需胸腔灌注化療[1]。筆者應(yīng)用中醫(yī)序貫療法配合胸腔內(nèi)灌注化療治療惡性胸腔積液患者，臨床療效較好。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2015年6月收治的晚期非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液患者86例，治療方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①影像、病理學(xué)確診，符合非小細(xì)胞肺癌，TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；②Kamofsky (KPS)評(píng)分≥60分；③生存期半年以上；④中醫(yī)辨證屬飲停胸脅證；⑤超聲顯示胸腔大量積液，且脫落細(xì)胞檢查可發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞；⑥無化療禁忌證；⑦患者知情并簽署治療同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重心臟、肝、腎臟疾??；②化療禁忌證；③治療中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無法堅(jiān)持化療；④病情危重患者；⑤精神病患者、孕婦或疾病晚期惡液質(zhì)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 西醫(yī)診斷 參照《腫瘤學(xué)》關(guān)于晚期非小細(xì)胞肺癌、惡性胸腔積液的診斷[2]。

1.4.2 中醫(yī)診斷 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]“肺癌”及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中“懸飲”診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 在超聲定位后行胸腔穿刺術(shù)，留置中心靜脈導(dǎo)管引流積液，3～5 d后行超聲復(fù)查，積液基本排凈后予0.9%氯化鈉注射液50 mL、順鉑40 mg、地塞米松5 mL灌注化療。1周治療1次，4次1個(gè)療程，連續(xù)4個(gè)療程[5]。

1.5.2 治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，配合中醫(yī)序貫療法。序貫療法具體方案：引流前1周，患者應(yīng)用益氣逐飲湯(黃芪50 g，茯苓50 g，葶藶子15 g，車前子20 g，桔梗30 g，澤蘭10 g，干姜15 g，甘遂1 g，大棗10 g，澤瀉10 g，生姜15 g)，1劑/d，水煎取100 mL，2次/d口服。引流期間同時(shí)配合應(yīng)用逐水膏(芒硝60 g，大黃60 g，防己9 g，黃芩9 g，黑丑60 g，白丑30 g，瞿麥30 g，葶藶子9 g，蕪花9 g，大戟9 g，甘遂9 g，海藻30 g，昆布30 g，川芎30 g，澤瀉60 g，商陸30 g，枳實(shí)30 g，附子15 g，烏藥15 g，豬苓30 g，牛蒡子30 g，車前子30 g，扁蓄30 g，桑枝80 g，蟬蛻100 g，白芥子20 g)，香油200 mL，將上述藥熬枯，去渣入膏，加入松香100 g、生石膏粉100 g、龜板膠150 g，用白酒蒸化攪勻，貼于肺俞及膻中穴附近，每1天更換1次貼劑，化療當(dāng)天及化療結(jié)束后1周，口服益氣養(yǎng)血合胃湯(西洋參25 g，茯苓30 g，當(dāng)歸15 g，川芎15 g，白芍20 g，白術(shù)25 g，甘草20 g，熟地15 g，蒼術(shù)15 g，半夏15 g，陳皮15 g，代赭石10，旋復(fù)花10 g，枳實(shí)10 g，佩蘭10 g，藿香5 g，1劑/d，水煎取100 mL，2次/d口服)及藥膳五紅湯(紅棗30 g，紅小豆30 g，紅花生30 g，枸杞20 g，紅糖30 g，水煎服，代茶飲)。

1.6 療效觀察 ①近期療效評(píng)價(jià)[6]：完全緩解(CR)：胸腔積液消失并至少維持4周以上；部分緩解(PR)：積液減少1/2以上，維持≥4周；穩(wěn)定(SD)：積液較治療前減少不足1/2，或者增加不足1/4；無效(PD)：積液增加超過1/4。CR+PR評(píng)估有效率(RR)，比較總引流量。②生活質(zhì)量應(yīng)用卡氏(KPS)評(píng)分評(píng)價(jià)[7]。③中醫(yī)癥狀評(píng)分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，中醫(yī)四診，按癥狀輕重分正常0分、輕度1分、中度2分、重度3分，積分減少≥95%為痊愈，≥70%為顯效，≥30%為有效，<30%為無效。④免疫功能通過外周血T淋巴細(xì)胞亞群檢測。⑤毒副作用評(píng)價(jià)[8]：采用世界衛(wèi)生組織抗癌藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組患者年齡、性別比例、病理類型(腺癌、鱗癌、腺鱗癌)構(gòu)成比、KPS評(píng)分等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2 兩組近期療效比較 治療組的總有效率略高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組的胸水總引流量多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表1 兩組一般臨床資料比較(例)

表2 兩組近期療效及胸水總引流量比較(例)

注：與對(duì)照組比較，#χ2=2.28，P=0.13；*t=2.75，P<0.01

2.3 兩組生活質(zhì)量比較 治療組生活質(zhì)量改善率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組生活質(zhì)量比較(例)

注：*與對(duì)照組比較，χ2=4.65，P=0.03

2.4 中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組中醫(yī)癥狀評(píng)分比較(例)

注：*與對(duì)照組比較，χ2=4.67，P=0.03

2.5 兩組患者T細(xì)胞亞群值比較 治療后，治療組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于對(duì)照組 (P<0.05)，見表5。

表5 兩組T細(xì)胞亞群值比較

注：▲與治療前比較，P<0.05；*與對(duì)照組比較，P<0.05

2.6 安全性 治療組胸痛、惡心嘔吐等消化道反應(yīng)的發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)比較(例)

注：*與對(duì)照組比較，P<0.05

3 結(jié)論

晚期非小細(xì)胞肺癌常并發(fā)惡性胸腔積液，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低，使患者放化療的完成率降低[9-10]，因此，可通過胸腔閉式引流配合胸腔灌注化療，與局部用藥相結(jié)合，改善患者臨床癥狀，提高臨床療效。臨床治療中，局部應(yīng)用化療藥物的重點(diǎn)：在胸腔內(nèi)注入化療藥物，首先要排凈胸腔內(nèi)的積液，引流足夠充分是臨床療效的保障;其次，在治療的同時(shí)配合應(yīng)用中醫(yī)序貫療法，鞏固、提高臨床效果。在引流之前，應(yīng)用益氣逐飲湯，起到扶助正氣、健脾補(bǔ)肺、攻逐水飲的作用。在引流治療過程中配合應(yīng)用逐水膏外敷，一方面加強(qiáng)攻逐水飲的效果，另一方面可以有效減輕患者胸痛、心慌氣短等癥狀。在化療當(dāng)天及化療結(jié)束后應(yīng)用益氣養(yǎng)血合胃湯，健脾和胃，益氣養(yǎng)血，行氣化濁，起到減輕消化道反應(yīng)、補(bǔ)益脾胃、扶助正氣的作用。順鉑屬細(xì)胞毒性藥物，在灌注化療后消化道及骨髓抑制等作用明顯，通過中醫(yī)序貫療法，內(nèi)外治相結(jié)合，在化療的圍治療期起到益氣養(yǎng)血、扶正行氣、和胃降逆、減毒增效的療效，減輕化療毒副作用，改善患者癥狀，提升療效。

惡性胸腔積液屬于祖國醫(yī)學(xué)“痰飲”中的懸飲范疇[11-13]。病機(jī)屬正氣虧虛，陽不足而陰有余，邪毒蘊(yùn)結(jié)，因肺氣不足、脾腎氣虛、正虛毒盛、水液代謝失調(diào)停聚胸脅，治療上以扶正為本、配合祛邪的治療方法。在中醫(yī)序貫治療中，第一階段應(yīng)用益氣逐飲湯，黃芪、茯苓加強(qiáng)健脾益氣利水的作用，干姜溫運(yùn)脾陽行水液，葶藶子、甘遂軟堅(jiān)散結(jié)，攻逐水飲，消散積聚，除結(jié)氣，破邪毒，通利水道，除肺壅，降氣滿，療喘息，除痰飲，瀉水濁；生姜、澤瀉、車前子、澤蘭利水消飲；桔梗通利肺氣；大棗調(diào)和諸藥。在引流治療過程中，應(yīng)用逐水膏外敷肺俞及膻中穴，加強(qiáng)利水效果。方中芒硝、大黃活血化淤，軟堅(jiān)散結(jié)；黑白丑、葶藶、蕪花、大戟、甘遂、商陸峻下利水化飲，散結(jié)消腫；川芎、枳實(shí)行氣導(dǎo)滯；防己、黃芩益氣健脾利水；海藻、昆布軟堅(jiān)散結(jié)；瞿麥、扁蓄化濕通滯；附子、烏藥溫陽利水，澤瀉、豬苓、牛蒡子、車前子合用通利水液；桑枝通經(jīng)絡(luò)而行水氣；蟬蛻宣散肺氣，通調(diào)水道；白芥子可溫通經(jīng)脈，透過皮膚吸收后，降逆氣，化痰濁?；熎陂g及化療結(jié)束后，化療的毒副反應(yīng)明顯，通過配合應(yīng)用益氣養(yǎng)血合胃湯，減輕其不良反應(yīng)，改善機(jī)體功能。西洋參、白術(shù)、茯苓、甘草合用，取四君子湯寓意，益氣健脾，扶正固本；當(dāng)歸、白芍、川芎、熟地合用取四物湯之意；蒼術(shù)、半夏、陳皮、枳實(shí)燥濕行氣，降痰逆，消水飲，逐肺飲，平喘息。代赭石、旋復(fù)花和胃降逆，佩蘭、藿香芳香辟穢，化濕濁。同時(shí)配合應(yīng)用藥膳調(diào)理。枸杞補(bǔ)肝腎，紅棗、花生補(bǔ)氣血，紅豆養(yǎng)心神、健脾益腎，紅糖可溫胃、補(bǔ)氣、生血，合用起到扶助正氣之效，且能夠抑制上述藥物的銷蝕正氣的作用。

現(xiàn)代藥理研究指出，當(dāng)歸、黃芪、豬苓、茯苓等藥物中含有多糖類物質(zhì)，后者一方面可激活T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等，促進(jìn)生成細(xì)胞因子作用于補(bǔ)體，發(fā)揮多方面調(diào)節(jié)作用，提升免疫細(xì)胞活性，改善腫瘤組織內(nèi)免疫功能，在一定程度提高血漿白蛋白的含量[14-15]，提高Ig類抗體含量，促進(jìn)IL-2產(chǎn)生，提高IL-2R表達(dá)，具有抗病毒及增強(qiáng)抗癌藥物療效[16]。葶藶子的主要成分作用于心血管系統(tǒng)，具有正性作用，可增強(qiáng)心肌的收縮能力，增加輸出量，有效改善循環(huán)功能，明顯減輕肺水腫，促進(jìn)積液的吸收[17]，而甘遂、大戟、芫花等具有鎮(zhèn)痛解毒抑癌，補(bǔ)益藥物與攻逐水飲藥物相互配合，可以起到抗癌扶正、提升機(jī)體免疫力的作用。甘緩補(bǔ)益類藥物還可以緩和逐水藥物的藥性，防止祛邪而傷正。胸腔內(nèi)局部應(yīng)用順鉑，血藥濃度低，毒副作用較靜脈化療小；順鉑注射液與胸膜更廣泛地接觸，抑制胸水的效果更為明顯。通過上述治療方法，內(nèi)服、外敷與化療相結(jié)合，促進(jìn)積液的消除，較單純化療的作用更加全面，效果也更為優(yōu)異。

本研究顯示，治療組的近期有效率略高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮患者因病情逐步加重，機(jī)體臟腑功能失調(diào)，陰陽紊亂，三焦水液代謝障礙，機(jī)能失調(diào)，給予中西醫(yī)結(jié)合治療，在某種程度上可以改善效果。本研究結(jié)果表明，中醫(yī)序貫療法可以改善患者生活質(zhì)量，減輕癥狀，改善免疫功能，減少胸痛及胃腸道反應(yīng)的發(fā)生。

綜上，本方法治療晚期非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸腔積液，在臨床療效及安全性方面具有一定的優(yōu)勢，但因?yàn)檠芯坑^察的例數(shù)有限，且以近期療效為主要觀測指標(biāo)，對(duì)于遠(yuǎn)期療效等有待深入觀察，故需進(jìn)一步研究以得出更為可靠的結(jié)論。

[1] Ryu JS,Ryu HJ,Lee SN,et al.Prognostic impact of minimal pleural effusion in non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2014,32(9):960-967.

[2] 郝希山,魏于全.腫瘤學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2010.

[3] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002:5.

[4] 國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S].南京:南京大學(xué)出版社,1994:11.

[5] 李政,王巍,李康.葶藶甘遂逐水飲聯(lián)合胸腔內(nèi)灌注化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸水臨床療效分析[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2016,18(1):198-200.

[6] 儲(chǔ)大同.當(dāng)代腫瘤內(nèi)科治療方案評(píng)價(jià)[M].北京:北京大學(xué)出版社,2004:330.

[7] Chen XJ,Xiao JP,Li XP,et al.Prognostic effect of symptomatic extracranial lesions on survival of recursive partitioning analysis Class III brain metastatic patients treated with stereotactic radiotherapy[J].J Cancer Res Ther,2016,12(1):215-220.

[8] National Cancer Institute:Cancer therapy evaluation program.Common terminology criteria for adverse events (CTCAE)[S].Version 4.0 DCTD,NCI,NIH,NHHS,2009.

[9] Morgensztern D,Waqar S,Subramanian J,et al.Prognostic impact of malignant pleural effusion at presentation in patients with metastatic non-small-cell lung cancer[J].J Thorac Oncol,2012,7(10):1485-1489.

[10]Thomas JM,Musani AI.Malignant pleural effusions:a review[J].Clin Chest Med,2013,34(3):459-471.

[11] 周洋,黃河,張家洪.洛鉑胸腔灌注聯(lián)合艾迪注射液治療惡性胸腔積液的臨床分析及其對(duì)血清VEGF的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2014,30(10):1629-1632.

[12]鐘麗萍,潘月芬,沈俊俊,等.艾迪注射液聯(lián)合博來霉素治療惡性胸腔積液的效果觀察[J].中國醫(yī)藥,2015,10(5):664-666.

[13]刁哲欣,胡永進(jìn),劉進(jìn)滿.中藥懸飲貼膏佐治惡性胸腔積液的療效觀察[J].河北醫(yī)藥,2011,33(3):449-450.

[14]荊雪寧,邱波,戰(zhàn)文翔,等.黃芪多糖誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞疫苗對(duì)S180荷瘤小鼠Th1/Th2類細(xì)胞因子的影響[J].天津醫(yī)學(xué),2014,42(11):1080-1082.

[15]洪超,蔡林衡,王淑英.豬苓多糖抗腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展[J].河南科技大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2011,29(3):236.

[16]李航森,肖曼麗.十棗湯治療惡性胸(腹)腔積液的研究現(xiàn)狀[J].中西醫(yī)結(jié)合研究,2012,4(2):93-94.

[17]趙海譽(yù),范妙璇,石晉麗,等.北葶藶子化學(xué)成分研究[J].中草藥,2012,41(1):14.

Clinical efficacy of sequential therapy of traditional Chinese medicine (TCM) combined with intrathoracic chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer with malignant pleural effusion

LI Qiu-hua1,LIU Zhao-zhe2,PAN Shu-yun3,LIU Yu-hui2,XIE Xiao-dong2*

(1.Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Dalian 116620,China;2.General Hospital of Shenyang Military Region,Shenyang 110016,China;3.the Second Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 110034,China)

Objective To observe the effects of sequential therapy of traditional Chinese medicine (TCM) combined with intrathoracic chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) with malignant pleural effusion.Methods Totally 86 patients with advanced NSCLC were divided into treatment group and control group.Control group was treated with chest tube drainage chemotherapy;treatment group received sequential therapy of TCM on the basis of the treatment for control group.The recent curative effect,TCM syndrome,Karnofsky score (KPS score),pleural fluid drainage,distribution of T cell subgroup (CD3+,CD4+and CD4+/CD8+) and the adverse reactions were observed before and after treatment.Results The clinical efficacy of treatment group was slightly higher than that of control group (44.2% vs.32.6%),but there was no significant difference (P>0.05).The total drainage volume of pleural effusion in treatment group was more than that of control group (P<0.01).After 4 courses of treatment,the improvement rate in treatment group was higher than that of control group (62.8% vs.39.5%,P<0.05).The total effective rate of TCM symptom scores and the levels of CD3+,CD4+and CD4+/CD8+in treatment group were higher than those of control group (P<0.05).The incidences of chest pain and gastrointestinal reaction in treatment group were lower than those of control group (P<0.05).Conclusion Sequential therapy of TCM combined with intrathoracic chemotherapy has good efficacy in the treatment of NSCLC with malignant pleural effusion,and it can effectively relieve the adverse effects of chemotherapy and improve the immune function and quality of life.

Sequential therapy of traditional Chinese medicine;Malignant pleural effusion;Thoracic perfusion;Chemotherapy;Non-small cell lung cancer

2016-06-07

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，大連 116620；2.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院，沈陽 110016；3.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，沈陽 110034

科技部十二五重大新藥創(chuàng)制平臺(tái)子課題(2012ZX-09303016-002)；2012年遼寧省科技攻關(guān)計(jì)劃課題(2012225019)；2014年遼寧省中醫(yī)藥臨床專(學(xué))科能力建設(shè)項(xiàng)目；2015年遼寧省自然科學(xué)基金(2015020408)

10.14053/j.cnki.ppcr.201612008

*通信作者