非酒精性脂肪肝患者腎素-血管緊張素系統變化及纈沙坦膠囊對其影響的研究①

丁 園，李 艷

(武漢大學人民醫院檢驗科, 湖北 武漢 430060)

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非酒精性脂肪肝患者腎素-血管緊張素系統變化及纈沙坦膠囊對其影響的研究①

丁 園，李 艷②

(武漢大學人民醫院檢驗科, 湖北 武漢 430060)

目的：探討非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)患者血漿中的腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system, RAS)在疾病變化過程中的關系，并進行相關分析。方法：隨機收集于我院就診的經過臨床相關血液指標、肝臟彩超等臨床診斷確診的88例NAFLD患者做為NAFLD組，同時選取90例健康體檢者為對照組做為對比參照，NAFLD組采用口服纈沙坦膠囊進行干預治療，在治療干預前后分別檢測患者血漿中丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、谷氨酰基轉移酶(GGT)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TCHO)、空腹血糖(GLU)、腎素活性(Plasma renin activity, PRA)、血管緊張素Ⅰ(AngiotensinⅠ, AngⅠ)、血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ), 將所得數據進行比較并分析其與NAFLD的關系。結果：NAFLD組在未進行干預治療前， 患者血漿中RAS(PRA、AngⅠ、Ang Ⅱ)、ALT、GGT、TG、TCHO、GLU與對照組相比較均呈升高,差異具有統計學意義(P<0.05);且RAS(PRA、AngⅠ、Ang Ⅱ)與NAFLD的病情輕重程度呈正相關(P=0.000)；NAFLD組在治療后與治療前相比較其RAS、ALT、GGT、TG、TCHO、GLU差異均有統計學意義(P<0.05)。結論：血漿中RAS的變化可影響NAFLD的發生發展，并能改善NAFLD患者的生化指標，有利于病情的好轉。

非酒精性脂肪肝； 腎素-血管緊張素系統； 纈沙坦

本研究通過觀察纈沙坦膠囊對88例NAFLD患者的影響，分析血漿RAS在NAFLD患者治療前后發生的變化,為NAFLD疾病進展的診斷、評價及治療提供相關依據，現將本研究報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料:隨機收集2014年1月至2015年12月，于我院就診的經過相關臨床診斷確診為NAFLD的患者88例，將其做為NAFLD組，其中女性37例，男性51例；年齡39～71歲，平均年齡(46.51±,7.05)歲，同時選取90例健康體檢者為對照組進行參照，其中女性48例，男性42例；年齡33～82歲，平均年齡(43.34±6.11)歲；兩組患者在年齡、性別等方面經比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 參考我國《非酒精性脂肪性肝病診療指南》2010年版制定相關診斷標準：凡符合第1-5項或第6、7項中任何一項者即可診斷為NAFLD:①既往無飲酒史或飲酒小于140g/周(女性<70g/周)；②除外其它因素導致的脂肪肝，如病毒性肝炎、肝豆狀核變性、藥物性肝病、自身免疫性肝病等；③除相關原發性癥狀外，還伴隨其它非特異性癥狀體征，如乏力，消化不良，肝區隱痛等；④內臟性肥胖、超重、血糖增高、血脂異常等代謝綜合征者；⑤ALT有輕、中度增高；⑥肝臟相關影像學資料符合脂肪肝影像學的診斷標準；⑦肝活體組織檢測符合脂肪性肝臟病變診斷標準。

1.2.2 超聲診斷標準：①肝區近場回聲可見彌漫性增強，遠場回聲逐漸減弱；②肝內管道組織結構顯示不清；③肝臟較正常腫大，邊緣可見圓鈍；④彩色多普勒提示肝臟內血流信號較正常減少或不顯示；⑤肝右葉包膜、橫膈回聲顯示不清或不完整。滿足1-4其中任何一項者為輕度脂肪肝；滿足其中兩項者為中度脂肪肝；同時滿足1-4其中兩項及第5項者為重度脂肪肝。

1.2.3 排除標準：①經過病史及臨床診斷為酒精性脂肪肝者；②合并消化性潰瘍，或病理診斷無法排除惡性病變者；③合并有心腦血管或血液系統等原發性疾病者；④妊娠及哺乳期婦女；⑤未按規定配合治療，或同時服用其它改善脂代謝藥物者。

1．3 治療方法:NAFLD組患者采用口服纈沙坦膠囊(批準文號：國藥準字H20040216，廠家：北京諾華制藥有限公司)，每次1粒，每日1次，連續治療兩個月。并在治療前后對患者各項指標進行檢測及記錄，分析其變化情況。

1．4 評價指標:清晨空腹抽取靜脈血，進行相關生化指標檢測，采取化學發光法測定PRA、AngⅠ、Ang Ⅱ，采用速率酶法測定ALT、GGT;采用膽固醇氧化法測定TCHO；并進行空腹GLU的檢測，以上檢測方法均嚴格按照相關試劑盒方法進行。

2 結 果

2.1 NAFLD組治療前及健康對照組各項指標比較:單因素方差分析結果顯示，將NAFLD組治療前與健康對照組各項指標進行比較，NAFLD組中度、重度NAFLD患者的PRA、AngⅠ、Ang Ⅱ、ALT、GGT、TG、TCHO、GLU與健康對照組比較，均具有統計學意義(P<0.05)，而輕度NAFLD患者各項指標與健康對照組相比，差異無明顯統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 非酒精性脂肪肝組治療前及健康對照組各項指標比較

注：△與對照組比較，P<0.05；#與對照組比較，P>0.05

2.2 NAFLD組血漿RAS與病情輕重的相關性分析:NAFLD組NAFLD患者血漿中的PRA、AngⅠ、AngⅡ與患者NAFLD病情的輕重程度成正相關r=0.495，(P<0.001)。

2.3 NAFLD組藥物干預前后各項指標變化:NAFLD患者經過口服纈沙坦膠囊治療后，各項指標較治療前均有降低，差異有統計學意義，見表2。

表2 NAFLD組NAFLD組治療前后指標變化

3 討 論

約30%的NAFLD患者進展至終末期肝病，嚴重影響患者的生活質量及生命健康。根據學者的流行病學調查，在世界范圍內，NAFLD是引起患者轉氨酶異常及發生急慢性肝病的主要原因之一，并且發病率呈逐年迅速擴大增長而發病年齡逐年降低的趨勢[1]。研究表明[2]，這一趨勢可能與肥胖人群增多及代謝綜合征的流行有關。然而目前有關NAFLD的發病機制的研究仍然未有統一的定論，但多數學者認為[3],其與遺傳、肥胖、糖尿病及高脂血癥等代謝性疾病密切相關，并提出了“二次打擊”學說，即首先發生單純性的脂肪性肝病，并在代謝綜合征、胰島素抵抗等一系列體液的共同作用下進一步發生肝臟細胞的炎癥、壞死，從而導致終末期肝病。RAS是一種人體血管內的調節因子，主要包括PRA、AngⅠ、AngⅡ等。其經過內分泌系統的調節，使血液循環中的血管緊張素原在腎素的作用下,生成AngⅠ,而血管緊張素轉換酶將AngⅠ轉換為AngⅡ,AngⅡ具有廣泛生物學活性,在RAS中起著十分重要的作用。學者研究發現，AngⅡ具有收縮血管、促進細胞増生、介導炎癥因子、促進組織纖維化及血栓生成，并在代謝器官起到拮抗的作用。其貫穿NAFLD發展的全過程，可使RAS激活加重肝臟脂肪發生過氧化反應，引起組織炎癥及脂肪變性，從而使NAFLD進一步加重。基礎研究發現，在動物肝病模型中，AngⅡ表達增高可拮抗MAS受體，從而導致肝臟組織炎癥及纖維化的進一步加重。在本研究中，可以看到NAFLD的血漿RAS較正常人組明顯升高，且與NAFLD病情的嚴重程度均呈正相關(P<0.05)。說明RAS水平的升高可能進一步伴隨著肝細胞進一步損傷，導致NAFLD病情的惡化，并提示我們可將RAS作為NAFLD進展的一個輔助評價指標。

纈沙坦膠囊是一種直接作用于AngⅡ受體AT1的一類ARBs藥物，可通過阻斷RAS的活性及減低AngⅡ活性，從而起到改善胰島素抵抗，降低血脂及保護肝臟的作用。學者通過大量動物實驗表明直接腎素抑制劑可刺激胰島素的信號通路，增加胰島素的敏感性；并可通過上調體內血管緊張素受體-1，改善肝臟的脂肪代謝；同時可通過調節血清和肝組織丙二醛含量，減輕肝臟細胞氧化應激，從而緩解肝細胞脂肪變性，防止終末期肝病的發生。在本文的研究中，運用纈沙坦膠囊進行干預治療后，患者的RAS及生化指標明顯降低，表明纈沙坦膠囊可抑制RAS的活性，從而改善NAFLD臨床癥狀。

[1] 顧偉根，馮靜亞.超重和肥胖人群非酒精性脂肪肝的流行現狀及相關危險因素分析[J].甘肅醫藥,2015(02):109～112.

[2] 郭萬越.非酒精性脂肪肝相關因素Logistic回歸分析[J].實用肝臟病雜志,2011(05):376～378.

[3] 羅曉英，曾崢.血漿腎素-血管緊張素系統與非酒精性脂肪肝病的相關性[J].世界華人消化雜志,2013(36):4158～4163.

The Change of Renin-angiotensin System in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease

DINGYuan,LIYan

(ThePeople'sHospitalofWuhanUniversity,HubeiWuhan430060,China)

Objective: To investigate the nonalcoholic fatty liver (nonalcoholic fatty liver disease, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in plasma of patients with renin angiotensin angiotensin system (RAS), and the correlation was analysed. Methods: 88 patients with NAFLD were randomly collected in our hospital after the clinical related blood index and liver ultrasound and other clinical diagnosed as treatment group, and 90 healthy people were selected as control group for comparison, the treatment group were treated by Valsartan Tablets intervention treatment, were detected in the plasma of patients with the ALT, GGT, TG, TCHO, GLU, PRA, Ang I, Ang II, the data are compared, and analyze its relationship with NAFLD. Results: In the treatment group without intervention, in plasma of patients with RAS (PRA, ang I and Ang II), ALT, GGT and TG, TCHO, Glu and control group had a significantly increased (P < 0.05); and RAS (PRA, ang I and Ang II) and NAFLD severity was positively correlated (P = 0.000); treatment group after treatment and before treatment compared the RAS, ALT, GGT and TG, TCHO, Glu differences were statistically significant (P < 0.05). Conclusion: The change of plasma RAS can affect the development of NAFLD, and can improve the biochemical index of NAFLD patients, which is conducive to the improvement of the condition.

Nonalcoholic fatty liver disease; Renin-angiotensin system; Valsartan

① 【基金項目】湖北省衛生廳資助課題，(編號：鄂衛發2008Y18)

1006-6233(2016)12-1951-04

A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.12.006

② 【通訊作者】李 艷