慢性乙型肝炎治療中選擇使用藥物原則及其評價(jià)

摘要：慢性乙型肝炎（CHB）高發(fā)病率、低知曉率、低控制率、低住院率令人十分震撼。臨床治療重點(diǎn)是清除乙型肝炎病毒，采用抗病毒治療和使用免疫增強(qiáng)劑干擾素清除HBV感染細(xì)胞并取得持續(xù)應(yīng)答。核苷類似物具有直接抗病毒作用療效優(yōu)異，可明顯改善肝組織纖維化發(fā)生，HBV DNA轉(zhuǎn)陰以及ALT恢復(fù)正常。干擾素則抑制病毒復(fù)制；激活T輔助細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞；刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，大幅度提高免疫應(yīng)答；使HBeAg轉(zhuǎn)陰/血清轉(zhuǎn)換到HBsAg血清轉(zhuǎn)換，甚至消失，對患者肝臟組織修復(fù)，預(yù)防肝細(xì)胞癌變，延長自下而上質(zhì)量和時(shí)間均有積極作用。

關(guān)鍵詞：慢性乙型肝炎；拉米夫定；恩替卡韋；替比夫定；派羅欣；血清轉(zhuǎn)換；應(yīng)答率；評價(jià)

目前我國有1.3億人群攜帶乙型肝炎病毒（hepatitis virus B，HBV），其中25%的感染者發(fā)展成為慢性乙型肝炎。乙型肝炎病毒因子引起先天性免疫低下，變異病毒的逃避，T細(xì)胞發(fā)生功能缺失或障礙以及T細(xì)胞受到抑制[1]。研究證明肝細(xì)胞凋亡是引起肝臟發(fā)炎、壞死、纖維化發(fā)生和加重，最終導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌變的發(fā)生[2]。

從1991年普通干擾素α1用于慢性乙型肝炎治療開始，抗乙型肝炎病毒的藥物不斷增加，防治方法層出不窮，但治療效果不領(lǐng)人滿意。2005年12月，中國乙型肝炎防治指南正式頒布對乙肝患者的規(guī)范化治療提出重要的參考依據(jù)而有章可循。規(guī)范化治療最大限度抑制HBV復(fù)制或消除HBV，從而減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，減少和防止肝臟失代償、肝衰竭、肝硬化、肝細(xì)胞癌變及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善乙型肝炎患者生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間[3]。

慢性乙型肝炎的高發(fā)病率、低知曉率、低控制率、低住院率令業(yè)內(nèi)人士十分震撼，在老、邊、少地區(qū)尤為突出。慢性乙型肝炎在臨床治療中采取西醫(yī)、中醫(yī)，中西醫(yī)結(jié)合方法共存，各有優(yōu)勢與不足。西醫(yī)西藥抗病毒治療的方法在治標(biāo)（改善癥狀、抑制HBV復(fù)制，取得持續(xù)應(yīng)答）方面非常直接，抑制病毒療效滿意；而中醫(yī)扶正驅(qū)邪，清熱解毒，注重機(jī)體整體調(diào)節(jié)，增強(qiáng)患者免疫機(jī)能上則更勝一籌，有效的中藥為：聯(lián)苯雙酯、齊墩果酸、水乙薊賓、豬苓多糖、苦參堿、甘草類制劑，丹參制劑等[4]。采用中西醫(yī)結(jié)合治療方法則可用其所長，避其所短，對慢性乙型肝炎的治療具有積極作用而值得提倡。

如今治療乙型肝炎的藥物能抑制HBV病毒的復(fù)制，隨用藥時(shí)間的延長，耐藥性的問題，失去應(yīng)答的問題日益突出，我們希望新藥物和新療法問世，彰顯高效，低毒和耐藥性減少。

1 直接抗病毒核苷類藥物治療慢性乙型肝炎的效果評價(jià)

截止目前，已獲批準(zhǔn)治療慢性乙肝的核苷類似物有：拉夫米定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定，其應(yīng)用十分普遍，治療前景樂觀，大量臨床治療效果資料表明：

1.1抗乙型肝炎病毒藥物只有單一抗病毒作用，治療期間，對HBV DNA水平有顯著抑制作用。恩替卡韋在抑制HBV DNA、ALT恢復(fù)正常和組織學(xué)改變方面優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋。

1.2拉米夫定100mg/d，口服治療2～17歲慢性乙肝病兒是安全有效的。

1.3妊娠后期應(yīng)用拉米夫定對高病毒載量的母親能夠提高母嬰傳播的阻斷率。

1.4拉米夫定對高病毒載量[平均（13.5±11）×106拷貝/ml]的重癥乙型肝炎患者（表現(xiàn)為肝性腦病，嚴(yán)重的凝血異常，高膽紅素血癥等）療效滿意，在3～6個(gè)月治療結(jié)束時(shí)無耐藥發(fā)生[5]。如果加用胸腺肽α1則能提高患者對拉夫米定的生化學(xué)、血清學(xué)應(yīng)答率，降低耐藥發(fā)生率，二者聯(lián)合出現(xiàn)作用相加效應(yīng)[6]。

1.5拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋治療停止后有可能出現(xiàn)病毒反彈，ALT異常升高和疾病再活動(dòng)。

1.6 拉米夫定和阿德福韋的持續(xù)應(yīng)答率僅為10%，不易出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換，因此需要進(jìn)行長期（2～3年）維持治療。

1.7臨床資料表明應(yīng)用拉米夫定和阿德福韋均已出現(xiàn)耐藥突變，無疑將增加生化學(xué)和病毒學(xué)反跳現(xiàn)象發(fā)生，給治療乙型肝炎增加難度。

1.8恩替卡韋（ETV）0.5mg～1.0mg/d，對拉米夫定耐藥患者治療結(jié)果顯示：明顯改善肝組織學(xué)、纖維化發(fā)生、HBV DNA轉(zhuǎn)陰以及ALT恢復(fù)正常方面均顯著優(yōu)于拉米夫定因而顯示出治療前景十分樂觀[7]。

1.9替比夫定（Telbivudine）對慢性乙型肝炎治療安全性和耐受性良好，在HBeAg陽性患者治療中其HBeAg轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率，治療應(yīng)答率等療效指標(biāo)改善十分明顯。在HBeAg陰性患者治療中，其治療應(yīng)答率和ALT復(fù)常率顯著增高。[8] 替比夫定做為抗慢性乙型肝炎治療的重要基礎(chǔ)藥物無可非議，值得大力推廣使用。

2 抗乙型肝炎病毒藥物劑量原則[9]

口服拉米夫定：①對腎功能正常且無HIV協(xié)同感染的成人患者，拉米夫定的口服推薦劑量為100mg/d。②對于兒童，拉米夫定口服推薦劑量為3mg/（kg·d），最大劑量為100mg/d。③對于協(xié)同感染HIV的患者，拉米夫定口服推薦劑量為150mg，2次/d。

口服阿德福韋：①對于腎功能正常的成人患者，阿德福韋為推薦劑量為10mg/d。②對于腎小球?yàn)V過率< 50ml/min的患者需要調(diào)整劑量為5mg/d。

口服恩替卡韋：①對于無拉米夫定治療既往史且腎功能正常的成人患者，恩替卡韋推薦劑量為0.5mg/d，對于難治性或拉米夫定耐藥的患者，推薦口服劑量為1.0mg/d。②對于腎小球?yàn)V過率<50ml/min的患者需要調(diào)整劑量為0.25mg/d。

口服替比夫定：①對于腎功能正常的成人患者，替比夫定推薦劑量為600mg/d。②對于腎小球?yàn)V過率<50ml/min的患者需要調(diào)整劑為300～400mg/d。

3 核苷類藥物治療期限[9]

3.1HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者：治療應(yīng)該持續(xù)至HBeAg發(fā)生血清轉(zhuǎn)換，并且出現(xiàn)抗-HBe后再至少持續(xù)治療6個(gè)月。停止治療后需要密切監(jiān)視是否復(fù)發(fā)。

3.2 HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者：治療應(yīng)該持續(xù)至HBsAg表面抗原消失。

3.3代償性肝硬化患者：患者接受長期治療，HBeAg陽性患者如果發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少6個(gè)月后可以停止治療；HBeAg陰性患者，如果HBsAg確實(shí)被清除可以停止治療。停止治療后必須嚴(yán)密監(jiān)測病毒復(fù)發(fā)和肝衰竭。

3.4失代償性肝硬化和肝移植手術(shù)后肝炎復(fù)發(fā)患者：推薦進(jìn)行終身治療。對于慢性肝炎、早期肝硬化、免疫功能正常沒有其他嚴(yán)重疾患的患者，如果沒有禁忌癥，抗病毒治療可以先于干擾素類藥物的治療，這無疑是抗慢性乙型肝炎病毒治療的策略，抗病毒治療作為治療HBeAg陽性乙肝的一線藥物是明智的并具有實(shí)際意義。而非活動(dòng)性HBeAg攜帶者，不應(yīng)接受抗病毒治療，應(yīng)該接受監(jiān)測。

4 免疫調(diào)節(jié)治療乙型肝炎的評價(jià)

慢性乙型肝炎的治療中，既要清除血液中的病毒，抑制新病毒的產(chǎn)生，還要防止病毒傳染給未受感染的肝細(xì)胞以及防止已感染肝細(xì)胞的再感染，最重要的是要清除感染細(xì)胞的cccDNA，還要清除肝外病毒貯備，乙肝病毒難以清除便成為不爭的事實(shí)，也是乙肝治療效果不盡人意的障礙[4]。

研究發(fā)現(xiàn)：慢性乙肝患者對干擾素治療的病毒學(xué)應(yīng)答分為二期。第一期為誘導(dǎo)期，干擾素通過抑制HBeAg的細(xì)胞內(nèi)復(fù)制而導(dǎo)致循環(huán)血液中的病毒早期清除。第二階段是維持階段，開始治療后14～28d，持續(xù)整個(gè)治療期間，患者的免疫系統(tǒng)開始清除HBV感染細(xì)胞，而干擾素持續(xù)治療的目的就 是要清除HBV感染細(xì)胞。

免疫調(diào)節(jié)治療的藥物有普通干擾素α和聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣），兩種藥物具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重模式，療程有限，可取得持續(xù)應(yīng)答[8]。

4.1干擾素α的抗病毒作用是通過抑制病毒復(fù)制實(shí)現(xiàn)的，它具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)特性，激活T輔助細(xì)胞，再激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，因而破壞被感染的肝細(xì)胞。

4.2干擾素α也激活抗原提呈細(xì)胞，或者與輔助性T細(xì)胞一起刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，增強(qiáng)宿主對病毒的免疫應(yīng)答達(dá)到63%。

4.3派羅欣降低HBeAg定量迅速而持久，180mcg/w效果最佳。在聯(lián)合應(yīng)答、HBeAg轉(zhuǎn)陰/血清轉(zhuǎn)換、HBV DNA抑制和ALT復(fù)常方面優(yōu)于普通干擾素α。

4.4派羅欣又稱為\"長效干擾素\"，由于具備免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重作用，所以能夠取得治療結(jié)束后可持續(xù)的HBsAg血清轉(zhuǎn)換，即便是難治的慢性乙肝者仍然療效顯著[8]。

4.5派羅欣治療乙肝時(shí)間相對較短（48w），復(fù)發(fā)率低。年齡大、病程長（30～40年）已經(jīng)發(fā)生肝硬化的患者，如果還未到失代償期也可考慮派羅欣治療，否則到失代償期就失去治療時(shí)機(jī)。

4.6乙型肝炎HBsAg血清轉(zhuǎn)換是治療的最終目標(biāo)，這代表急性感染患者實(shí)現(xiàn)有效控制HBV感染的相同狀態(tài)以及使慢性乙肝最接近治愈。派羅欣用24w HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為32%，72w時(shí)持久病毒學(xué)應(yīng)答超過50%， ALT復(fù)常和HBV DNA水平下降，出現(xiàn)持久的HBeAg消失和血清轉(zhuǎn)換，甚至HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換，在最大程度上預(yù)防肝細(xì)胞癌變的發(fā)生，從而延長乙肝患者的生存期。

5 治療乙型肝炎免疫增強(qiáng)劑使用劑量及用藥時(shí)間原則[11]

5.1皮下注射普通干擾素-α（IFN-α）的推薦劑量為5mu/d或10mu/d，3次/w。

5.2兒童應(yīng)用IFN-α的推薦劑量為6mu/m2，3次/w，最大劑量為10mu。PegIFN-α尚未被批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎兒童。

5.3聚乙二醇IFN-α-2a（派羅欣）成人推薦劑量為180mcg/w。

5.4用藥治療時(shí)間：①治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，普通IFN-α推薦治療時(shí)間為16w，派羅欣為48w。②治療HBeAg陰性乙型肝炎患者，普通IFN-α和派羅欣推薦治療時(shí)間均為48w。

綜上所述，核苷酸類似物在減少乙肝病毒活性復(fù)制方面效果顯著，患者耐受性良好，但存在療效不持久，停藥復(fù)發(fā)以及病毒耐藥性變異等缺陷。免疫調(diào)節(jié)治療是病毒持久性抑制或清除的關(guān)鍵，普通干擾素和派羅欣具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒的雙重性，可望成為治療慢性乙型肝炎的主要藥物。慢性乙型肝炎未來治療目標(biāo)應(yīng)著眼于研制更安全和抗病毒力更強(qiáng)同時(shí)無耐藥或耐藥發(fā)生率極低的藥物；采取新的抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用或抗病毒與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用；對免疫耐受患者進(jìn)行有效治療，力爭在未發(fā)生明顯肝損害之前治療，以減少肝細(xì)胞癌變的發(fā)生危險(xiǎn)；同時(shí)應(yīng)根據(jù)宿主、病毒和疾病嚴(yán)重性設(shè)計(jì)理想的治療方案，采取個(gè)性化治療（Tailored therapy）或中西醫(yī)結(jié)合治療，從而大幅度提高乙型肝炎患者的生活質(zhì)量和生存質(zhì)量。

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編輯/安樺