地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的臨床觀察

摘要：目的 探討地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的臨床療效及安全性。方法 收集2010年1月～2014年8月在我院治療的MDS患者38例。根據(jù)治療方法分為地西他濱組20例，聯(lián)合化療組18例。地西他濱組患者接受地西他濱治療，聯(lián)合化療組患者接受三尖杉酯堿+阿糖胞苷、柔紅霉素+阿糖胞苷聯(lián)合化療。觀察兩組患者的緩解率及總有效率情況，同時記錄兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 聯(lián)合化療組、地西他濱組的總緩解率及總有效率比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。地西他濱組的總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于聯(lián)合化療組（P<0.05）。結(jié)論 地西他濱應(yīng)用于高危MDS的治療效果與傳統(tǒng)聯(lián)合化療方法基本一致，但不良反應(yīng)發(fā)生率較低，因此是高危的MDS患者更優(yōu)的治療方法，值得臨床推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：地西他濱；骨髓增生異常綜合征；DNA高甲基化

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種因惡性造血干/祖細(xì)胞異質(zhì)性所致的克隆型血液病。主要特征為骨髓造血細(xì)胞異常增生或無效造血，通常表現(xiàn)為血細(xì)胞減少、骨髓細(xì)胞增生，成熟細(xì)胞、幼稚細(xì)胞形態(tài)異常[1]。一些患者在疾病進(jìn)展期間可因感染、出血等原因而死亡，晚期則因造血功能衰竭或轉(zhuǎn)為白血病，若進(jìn)展為急性髓系白血病（AML），通常緩解率極低，并發(fā)癥及死亡率均增加，預(yù)后較差。近期一項調(diào)查研究報道，MDS發(fā)病率高達(dá)2.5～12/10萬，且有上升趨勢，其惡性程度在血液惡性腫瘤中位居第二[2]。研究證實，DNA甲基化異常特別是抑癌基因甲基化異常與MDS和白血病的發(fā)生密切相關(guān)，DNA高甲基化致使抑癌基因表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而使細(xì)胞分化受到抑制，最終會引起MDS的發(fā)生[3]。DNA甲基化狀態(tài)改變具有可逆性，因而通過逆轉(zhuǎn)基因的高甲基化是治療MDS的一個途徑。地西他濱作為低甲基化藥物，可抑制DNA的甲基化，故可用于MDS的治療。本研究采用地西他濱治療MDS，并與以往的聯(lián)合化療方法的療效進(jìn)行對比觀察，以探討地西他濱的療效及安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2010年1月～2014年8月在我院治療的MDS患者38例。均經(jīng)骨髓涂片、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)或活檢確診。根據(jù)治療方法分為地西他濱組20例，聯(lián)合化療組18例。地西他濱組男15例，女5例；32～73歲（47.4±5.4）歲；白細(xì)胞計數(shù)（2.1±0.3）×109/L，血小板計數(shù)（11.0±2.2）×109/L。聯(lián)合化療組男14例，女4例；31～75歲（48.0±6.0）歲；白細(xì)胞計數(shù)（2.1±0.4）×109/L，血小板計數(shù)（10.8±2.24）×109/L。兩組患者的性別、年齡、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，符合科研設(shè)計的對照性要求。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)相關(guān)資料推薦的MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即滿足下列2條：①血細(xì)胞減少持續(xù)時間達(dá)6個月或以上，如果伴特異性核型或雙系形態(tài)異常，則僅需持續(xù)2個月；②除外其他疾病引起病態(tài)造血或（和）血細(xì)胞少。同時滿足以下項目中的1項或多項：①病態(tài)造血（≥10%）；②骨髓原始細(xì)胞5%～19%；③特異性的MDS相關(guān)核型，另根據(jù)流式細(xì)胞免疫表型、骨髓組織學(xué)和免疫組織化學(xué)分析輔助確診。

1.3方法 地西他濱組接受地西他濱治療，劑量為20mg/（m2·d），靜滴1h，第1～5d，一療程為4w。聯(lián)合化療組接受三尖杉酯堿（2～4mg/d，5～7d）+阿糖胞苷（100～200mg/d，5d）、柔紅霉素（20～40mg/d，3d）+阿糖胞苷（100～200mg/d，5d）治療，1療程為4w。所有患者治療期間均給予營養(yǎng)支持、止吐治療。兩組均進(jìn)行4個療程的治療。

1.4判斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者治療后隨訪12個月。根據(jù)MDS的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷[5]：完全緩解：癥狀完全消失，中性粒細(xì)胞術(shù)≥1.5×109/L，血小板計數(shù)≥1.5×109/L，血紅蛋白≥100g/L，骨髓增生正常或接近正常，原始細(xì)胞≤5%，血細(xì)胞發(fā)育正常；部分緩解：癥狀明顯緩解，骨髓原始細(xì)胞較治療前減少≥50%；顯效：未達(dá)到部分緩解的最低標(biāo)準(zhǔn)，但≥8w病情無進(jìn)展；無效：病情進(jìn)展，轉(zhuǎn)為AMI。總緩解率=（完全緩解病例總數(shù)+部分緩解病例總數(shù)）/總病例數(shù)。總有效率=（完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù)+顯效病例數(shù)）/總病例數(shù)。不良反應(yīng)： 包括骨髓抑制、感染、肝功能異常、惡性、發(fā)熱等。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 計數(shù)資料用率描述，采用χ2檢驗，等級資料用秩和檢驗，設(shè)定α=0.05為檢驗標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計學(xué)軟件選用SPSS21.0版本。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較情況 聯(lián)合化療組、地西他濱組的總緩解率及總有效率比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），見表1。

2.2兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 聯(lián)合化療組、地西他濱組的骨髓抑制、感染、肝功能異常、惡心、不明原因發(fā)熱發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，但地西他濱組的總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于聯(lián)合化療組，差異有統(tǒng)計系意義（P<0.05），見表2。

3 討論

MDS患者在疾病進(jìn)展過程中可因感染、出血等原因而死亡，晚期可轉(zhuǎn)為白血病，特別是高危MDS患者轉(zhuǎn)化為AML的概率極高，若轉(zhuǎn)為AML，緩解率極低，其并發(fā)癥和死亡率明顯升高，預(yù)后不良。地西他濱是一種2-脫氧胞苷類似物，其與5-氮雜胞嘧啶類似，但其效果明顯大于5-氮雜胞嘧啶，它屬于基化制劑，可逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過程，使抑癌基因高甲基化表達(dá)缺失，從而增加抑癌基因活性[6]。它通過以下兩個方面對腫瘤產(chǎn)生抑制作用[7]：①高濃度是具有顯著的細(xì)胞毒性，低濃度則可逆轉(zhuǎn)甲基化。以往的資料顯示，MDS患者若無法接受造血干細(xì)胞移植，則需積極化療，而去甲基化法深受臨床醫(yī)生所重視。近期有研究表明，地西他濱治療MDS具有較好的效果，應(yīng)用于高危人群其總有效率可達(dá)49%，部分患者亦可出現(xiàn)細(xì)胞遺傳性轉(zhuǎn)化，那些起效的患者疾病病程發(fā)生了改變，轉(zhuǎn)化為AML的概率極大降低，因而可用于高危的MDS患者[8]。

本研究結(jié)果顯示，地西他濱組、聯(lián)合化療組組治療前性別、年齡、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)比較無統(tǒng)計學(xué)差異，且兩組的總緩解率、總有效率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，說明地西他濱組的臨床療效與聯(lián)合化療組的療效基本一致，故可用于MDS的治療。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，地西他濱組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于聯(lián)合化療組，提示地西他濱治療MDS的安全性更高，故其對高危MDS患者的治療效果更佳，這是由于其采用的5d方案，劑量較小所致。但是由于本研究所收集的樣本量較小，所選MDS均為高危患者，其在所有MDS患者的治療效果如何，尚待進(jìn)一步研究證實。

總之，地西他濱應(yīng)用于高危MDS的治療效果與傳統(tǒng)聯(lián)合化療方法基本一致，但不良反應(yīng)發(fā)生率較低，因此是高危的MDS患者更優(yōu)的治療方法，值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

[1]馬清君，冷青，季征.環(huán)孢素A聯(lián)合CAG方案治療中高危低增生性骨髓增生異常綜合征療效分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2010，（05）：529-530.

[2]韓丹壘，郭靜明.骨髓微環(huán)境和骨髓增生異常綜合征的研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012，44（7）：2375.

[3]Tamburini J，Elie C，Park S.Effectiveness and tolerance of low to very low dose thalidomide in low-risk myelodysplastic syndromes[J].Leukemia Research，2009：547-550.

[4]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].北京：科學(xué)出版社，2007.

[5]韓迎利，傅晉翔.環(huán)孢素A聯(lián)合沙利度胺、造血生長因子治療低增生性骨髓增生異常綜合征20例分析[J].中國誤診學(xué)雜志，2009，81（4）：955.

[6]方寶枝，何廣勝，吳德沛，等.地西他濱治療成人急性髓細(xì)胞白血病的臨床觀察[J].腫瘤，2011，72（11）：99-100.

[7]Song LX，Xu L，Li X. Clinical outcome of treatment with a combined regimen of decitabine and aclacinomycin/cytarabine for patients with refractory acute myeloid leukemia[J].Annals of Hematology，2012，（12）：1879-1886.

[8]郝杰，程澍，王艷煜.地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案和傳統(tǒng)治療方案治療老年MDS/MPD轉(zhuǎn)化的急性髓系白血病的療效和安全性的比較研究[J].臨床血液學(xué)雜志，2014，16（1）：15-18.

編輯/成森