心房顫動抗凝治療進(jìn)展

摘要：心房顫動（房顫）在臨床上是最常見的心律失常之一，它是缺血性腦卒中一個重要危險因素。研究表明新型抗凝藥物預(yù)防房顫卒中的療效越來越顯著，有突破性的進(jìn)展。臨床試驗已經(jīng)證實達(dá)比加群酯、利伐沙班等在房顫卒中預(yù)防的作用不劣于華法林。

關(guān)鍵詞：心房顫動；華法林；阿司匹林；達(dá)比加群酯；利伐沙班

心房顫動（房顫）在臨床上是最常見的心律失常之一，它是缺血性腦卒中一個重要獨立危險因素。我國30～85歲人群中房顫患病率為0.77%，在非瓣膜性房顫患者中，缺血性卒中的年發(fā)生率（約5%）是非房顫患者的2～7倍[1]。Framingham研究表明，60歲以后房顫的發(fā)生率顯著增加，心房顫動組的死亡率是竇性心律組的2倍。房顫可顯著增加心血管事件的住院率和死亡率，尤其是卒中發(fā)生率。我國部分地區(qū)心房顫動住院病例回顧性調(diào)查資料中，房顫患者腦卒中的患病率為17.5%，因此房顫抗凝治療預(yù)防腦卒中風(fēng)險，是房顫治療中一個重要方面。目前，臨床上常用的抗栓藥主要有華法林、阿司匹林、希美加群、達(dá)比加群酯和利伐沙班等[2]。

1華法林

華法林是香豆素類口服抗凝藥。藥理作用為通過抑制維生素K環(huán)氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉问剑咕S生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X 和抗凝血因子蛋白C 和蛋白S 的谷氨酸殘基的γ 羧化作用受到阻斷，合成過程無活性的前體，抗凝血作用顯現(xiàn). 華法林抗凝治療的效果和安全性取決于抗凝治療的強(qiáng)度和穩(wěn)定性。歐美國家的臨床試驗證實抗凝強(qiáng)度為INR 2.0～3.0時，可以有效預(yù)防腦卒中事件，使腦卒中年發(fā)生率從4.5%降至1.5%，相對危險性降低68%，并不明顯增加腦出血的風(fēng)險[3]。雖然華法林可以有效減少AF的卒中危險，但也需要注意以下問題：①抗凝治療窗口窄，即很小的劑量一反應(yīng)變化也可能會導(dǎo)致血栓或出血；②該藥的藥理學(xué)復(fù)雜.作用開始比較遲緩.潛伏期部分取決于藥代動力學(xué)特點。部分取決于Vit K依賴性凝血因子的半衰期；③華法林藥理作用受機(jī)體和許多藥物、食物的影響.當(dāng)機(jī)體健康狀況改變或應(yīng)用或停用某些藥物、食物時.往往需要調(diào)整華法林的劑量。2012年房顫指南更新均建議將華法林抗凝的靶目標(biāo)調(diào)整為INR2.0-30[4]。

2阿司匹林

阿司匹林的作用機(jī)制是與血小板的環(huán)氧化酶活性位點絲氨酸產(chǎn)生共價性乙酰化，從而使該酶的活性受到抑制，進(jìn)一步阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)內(nèi)過氧化物，使得TXA2的生成也減少。另外它還可以使血小板膜蛋白乙酰化，進(jìn)而抑制血小板功能，并且阿司匹林的不可逆的乙酰化作用可以產(chǎn)生長效的抑制血小板聚集作用，從而發(fā)生抗栓作用。阿司匹林（81～325 mg/d）預(yù)防房顫患者腦卒中的有效性遠(yuǎn)不如華法林，但優(yōu)點是服藥方法簡單，不需要監(jiān)測INR，出血危險性低[5]。不建議阿司匹林與華法林聯(lián)合應(yīng)用，因其抗凝作用并不優(yōu)于單獨應(yīng)用華法林，而出血的危險卻明顯增加。

3希美加群

希美加群是第一個口服直接凝血酶抑制藥，在靜脈血栓栓塞（VTE）的防治及房顫抗栓治療中進(jìn)行了多項臨床研究。SPORTIF系列研究證實希美加群在VTE的防治和房顫血栓栓塞預(yù)防中均取得了良好的療效，至少與華法林相當(dāng)，而安全性更好[6]。但是，經(jīng)過EXTEND的研究發(fā)現(xiàn)， 重復(fù)持續(xù)地服用希美加群35 天后，患者肝臟具有毒性風(fēng)險可能性倍增，該藥在2006 年已經(jīng)在市場上下架。

4達(dá)比加群酯

該藥為第二代直接凝血酶抑制藥， 達(dá)比加群酯作為首個被批準(zhǔn)上市用于房顫卒中預(yù)防的新型口服抗凝藥，療效或安全性不劣于甚至優(yōu)于華法林，無需監(jiān)測，劑量可選擇，藥物相互作用較少[7]。在2009年8月ESC年會公布的RE-LY試驗證實了達(dá)比加群酯卒中或體循環(huán)栓塞的預(yù)防效果優(yōu)于華法林。緊跟RE-LY試驗之后，美國血液學(xué)協(xié)會2009年會上公布的RECOVER試驗進(jìn)一步證實了達(dá)比加群酯和華法林預(yù)防急性深靜脈血栓復(fù)發(fā)和肺栓塞中具有相同的療效，而達(dá)比加群酯組出血發(fā)生率更低[8]。該藥口服后達(dá)血漿峰值濃度時間約為1.5h。平均半衰期為8 h，約80%以原型經(jīng)腎臟排出。口服生物利用度為7.2%，血漿蛋白結(jié)合率約為35%，因此治療劑量下相對比較安全[9]。

5利伐沙班

Xa因子處于凝血過程中內(nèi)源性和外源性激活途徑共同通路的上游交點，即凝血瀑布共同通路的起始，是新型抗凝藥物的重要靶點。它能將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，最終導(dǎo)致纖維蛋白凝塊的形成[10]。

作為口服的Xa因子直接抑制劑，小分子制劑利伐沙班對游離和結(jié)合的Xa因子均具有高度選擇性和競爭性的抑制作用，同時無需ATⅢ介導(dǎo)。利伐沙班的藥代動力學(xué)資料比較明確，因為它的血漿濃度可通過高效液相色譜一串聯(lián)質(zhì)譜測定技術(shù)來準(zhǔn)確定量[11]。 ROCKET-AF試驗研究結(jié)果表明[12]，利伐沙班與華法林治療后總出血性事件與大出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示前者的安全性至少不劣于后者。利伐沙班治療組患者中嚴(yán)重的器官出血、出血所致死亡以及顱內(nèi)出血發(fā)生率均顯著低于華法林治療組，提示前者具有更為可靠的安全性。利伐沙班在健康男性受試者中進(jìn)行的的單次劑量（1.25～80 mg）研究和劑量在5～30 mg，2次/d的多次劑量， 該藥起效迅速，給藥后2.5～4 h達(dá)到血藥峰濃度。多次給予利伐沙班時，藥-時曲線下面積呈劑量相關(guān)性增加，且在穩(wěn)態(tài)（第7d）時未發(fā)現(xiàn)藥物蓄積。因此，應(yīng)用利伐沙班時不需要監(jiān)測凝血指標(biāo)，其安全性優(yōu)于以往所有的抗凝劑[13]。

總之，對于心房顫動患者，抗凝治療是其一個重要方面。隨著不斷的研究實證，發(fā)現(xiàn)的新型抗凝藥物預(yù)防房顫卒中的療效越來越顯著，有突破性的進(jìn)展。臨床試驗已經(jīng)證實達(dá)比加群酯和利伐沙班在房顫卒中預(yù)防的作用不劣于華法林。這些新型抗凝藥物的問世有可能革命性的改變目前房顫抗栓治療的現(xiàn)狀。

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編輯/丁一