多囊卵巢綜合征143例分析

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡婦女常見的內(nèi)分泌紊亂和代謝異常疾病，發(fā)病率5%～10%[1]，不但導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)和不孕，而且對患者的心血管系統(tǒng)、糖代謝、脂代謝等也有遠期影響。本文對2011年1月～2013年09月自己在生殖科診治的143例PCOS患者做一個回顧性分析。

1多囊卵巢綜合征的病因及病理生理

PCOS的病因尚不明確，多數(shù)觀點認為是遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。該綜合征發(fā)病具有家族聚集性，其一級親屬中的患病率是普通人群的5～6倍[2]。女性胎兒在子宮內(nèi)暴露于過多的雄激素是越來越受青睞的病因假設(shè)，盡管過量雄激素的來源不是很清楚[3]。

PCOS的病理生理包括高雄激素血癥、高胰島素血癥和血清LH升高。

2多囊卵巢綜合征的臨床表現(xiàn)

PCOS臨床表現(xiàn)呈多樣性，癥狀、體征表現(xiàn)不一。典型的臨床表現(xiàn)有月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、不孕、超重（BMI≥24）、多毛或痤瘡。在診治的143例PCOS患者中85.3%伴月經(jīng)改變（122例）；81.1%伴不孕（116例），與有關(guān)報道的83.8%相符[4]；20.3%伴超重（29例）；15.4%伴多毛或痤瘡（22例）。

3多囊卵巢綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)

現(xiàn)階段推薦采用2003歐洲人類生殖及胚胎學(xué)協(xié)會/美國生殖醫(yī)學(xué)會（ESHRE/ASRM）鹿特丹會議標(biāo)準(zhǔn)：①稀發(fā)排卵或無排卵；②高雄激素的臨床或生化表現(xiàn)；③超聲顯示卵巢多囊改變（PCO）：一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9mm的卵泡≥12個或卵巢體積≥10ml。上述3條中符合2條，并排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤。本文143例PCOS均符合鹿特丹會議標(biāo)準(zhǔn)。

4多囊卵巢綜合征的診斷方法

PCOS的診斷方法主要根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合必要的實驗室檢查：①B超，多采用陰道超聲和直腸超聲；②血清T、17OHP、PRL、TSH、LH、FSH；③禁食后血脂、血糖、胰島素檢測以估計心血管疾病、糖耐量受損（IGF）及糖尿病的風(fēng)險。ESHRE/ASRM主張高風(fēng)險患者行OGTT檢查且2h的血糖更有價值。

本文研究對象中91.6%有PCO表現(xiàn)（131例），64.3%患者出現(xiàn)LH升高（92例），10.5%血清T升高（15例），33.6%伴脂代謝異常（48例），10.5%診斷為IGF（15例），2.1%診斷為糖尿病（3例）。相關(guān)文獻顯示PCOS患者中50%以上存在胰島素抵抗[5]；血脂異常的發(fā)生率高達56.78%[6]；30%～40%存在IGF，IGF的發(fā)病率為正常婦女的4倍，糖尿病的發(fā)病率為正常婦女的7倍[7]。

5多囊卵巢綜合征的治療

無生育要求患者的治療目的：近期目標(biāo)為調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，治療多毛和痤瘡，控制體重；遠期目標(biāo)為保護子宮內(nèi)膜，預(yù)防糖尿病和心血管疾病。

有生育要求患者的治療目的：促使無排卵的患者排卵及獲得正常妊娠。

5.1生活方式的調(diào)整（或減重） PCOS患者軀干-腹部脂肪加劇了胰島素抵抗和高雄激素血癥，從而加重了PCOS的癥狀，因此減重是肥胖不孕PCOS患者的首要治療。通過低熱量飲食和耗能鍛煉，降低全部體重的5%或更多，可降低胰島素抵抗，恢復(fù)月經(jīng)和排卵。Saleh等發(fā)現(xiàn)肥胖者減輕體重5%，89%恢復(fù)規(guī)則月經(jīng)，其中30%能自然受孕[8]。在診療中我們應(yīng)將上述事實以激勵性、誘導(dǎo)性的方式解釋給患者。

5.2抗雄激素治療 目前首選達英-35，達英-35每片由2mg醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）和35μg乙炔雌二醇（EE）配合而成。EE可升高性激素結(jié)合球蛋白（SHBG），以降低游離睪酮水平；CPA抑制P450c17/17-20裂解酶活性，減少性激素合成并在靶器官與雄激素競爭受體，阻斷外周雄激素的作用，通過下丘腦-垂體軸的反饋降低雄激素的生成，增加對克羅米芬的敏感性。

5.3治療胰島素抵抗和高胰島素血癥 目前首選二甲雙胍 二甲雙胍（MET）為胰島素增敏劑，能增強周圍組織對葡萄糖的攝取，抑制肝糖產(chǎn)生，能使BMI明顯下降，胰島素抵抗改善，SHBG水平提高，并增加卵巢對促排卵藥物的敏感性。可單獨給予也可作為促排卵前的預(yù)處理和聯(lián)合用藥，起始劑量500mg/d，用藥一周后可增加至1000～1500mg/d。有報道20%對克羅米芬促排卵失敗的婦女聯(lián)合二甲雙胍后70%恢復(fù)規(guī)則月經(jīng)，有23%的受孕率[8]。

本人對BMI正常、LH升高的PCOS患者在促排卵前聯(lián)合應(yīng)用了達英-35治療3～6個周期，對超重PCOS患者在促排卵前進行減重、二甲雙胍治療3～6個月，血LH、T及LH/FSH較治療前明顯降低，排卵率約85%。

5.4誘發(fā)排卵

5.4.1克羅米芬（CC） 多年來克羅米芬一直是誘導(dǎo)排卵的一線藥物[9]。從自然周期或孕激素撤退月經(jīng)周期的第4～5d給予克羅米芬50～100mg/d，可使75%左右的患者恢復(fù)排卵，使35%左右的患者懷孕[10]。排卵率和妊娠率的差異被認為主要是由于克羅米芬的抗雌激素作用影響子宮內(nèi)膜的發(fā)育和宮頸粘液。在15～50%的女性中，克羅米芬會阻止雌激素受體、抑制子宮內(nèi)膜胞飲突的形成，這兩者都是胚胎植入所必需的。這是一個非劑量依賴性特殊的功能，會在同一婦女的治療周期中反復(fù)出現(xiàn)。使用芳香化酶抑制劑代替克羅米芬可以避免這個問題。未能誘發(fā)排卵常見于肥胖和那些具有較高雄激素、胰島素或LH濃度的婦女。150mg/d無反應(yīng)、月經(jīng)中期子宮內(nèi)膜厚度<7mm或4個排卵周期治療后未能受孕的患者需要更改治療方案。

5.4.2芳香化酶抑制劑 芳香化酶抑制劑（代表藥物來曲唑）是非甾體類化合物，是強有力的雌二醇抑制劑，可阻斷芳香化酶的作用從而抑制雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化成雌激素，可暫時使下丘腦從雌激素的負反饋作用中解脫出來，從而誘導(dǎo)FSH的釋放增加。雖然芳香化酶抑制劑和克羅米芬最終誘導(dǎo)FSH釋放增加的作用是一致的，但他們誘導(dǎo)模式的差異賦予芳香化酶抑制劑兩個優(yōu)點：①芳香化酶抑制劑對雌激素受體沒有影響，因此對宮頸粘液或子宮內(nèi)膜不會產(chǎn)生有害影響；②芳香化酶抑制劑不抑制下丘腦雌激素受體，因此負反饋機制保持不變，這使雌激素產(chǎn)生時對FSH的釋放調(diào)節(jié)有效并減少多個卵泡發(fā)育的機率。故與克羅米芬相比多胎妊娠的發(fā)生率也減少。常秀峰等人認為[11]來曲唑可用于所有CC抵抗的PCOS患者，有可能代替CC成為新一線促排卵藥物。本文有35例CC無反應(yīng)者使用了來曲唑促排卵，結(jié)果15例卵泡發(fā)育，排卵率42.9%，其中12例為單卵泡發(fā)育。

從周期的第3～5d開始給予來曲唑2.5～5mg/d，連用5d。來曲唑較克羅米芬理論上的優(yōu)勢已經(jīng)非常明顯，沒有抗雌激素作用，不會引起多卵泡同時發(fā)育，而且與克羅米芬有等效的促排卵作用。但其對子宮內(nèi)膜生長發(fā)育和性激素水平的影響，最佳治療方案、用藥劑量及對妊娠后期的影響等仍需要進一步探索[11]。

5.4.3低劑量促性腺激素 目前多數(shù)生殖中心首選的促性腺激素使用方案是低劑量緩慢遞增方案，其主要目的是獲得單卵泡排卵。和傳統(tǒng)的治療方案不一樣，低劑量方案采用的促性腺激素劑量不超過生理量，但達到了卵泡反應(yīng)的臨界值而不超過它，從而產(chǎn)生單卵泡而不是多卵泡排卵。此方案明顯降低了卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發(fā)生，也使多胎妊娠率明顯減少。

治療周期的第2～3d給予r-FSH37.5IU或75IU，保持14d不變。如果沒有卵泡發(fā)育啟動（卵泡啟動：至少有一個卵泡>10mm），則每7d增加37.5IU直到卵泡發(fā)育啟動。起始劑量用75IU的r-FSH可確保90%左右的女性不需要劑量調(diào)整。為減少多胎妊娠和OHSS，如出現(xiàn)3個以上直徑>16mm的卵泡則不應(yīng)該給予HCG。

5.4.4腹腔鏡下卵巢打孔（LOD） 腹腔鏡下一般用單極電凝或CO2激光在卵巢皮質(zhì)進行打孔，打孔功率30～40w，每次時間3～4s，根據(jù)卵巢大小每側(cè)打孔4～10個，深度2～4mm直徑2～3mm，打孔應(yīng)避開卵巢門，以免影響卵巢血供。LOD術(shù)破壞了部分卵巢組織，降低了卵巢源性雄激素、抑制素等的分泌，垂體促性腺激素增加，從而恢復(fù)排卵。術(shù)后排卵率和妊娠率各家報告不一[12]，術(shù)后妊娠者中86%發(fā)生在術(shù)后18個月內(nèi)[13]。常用于B超發(fā)現(xiàn)多囊征象且對克羅米芬抵抗的PCOS患者，因LOD不是病因治療，不能根治PCOS，故術(shù)后應(yīng)積極指導(dǎo)受孕，我們工作中發(fā)現(xiàn)體重正常、LH濃度較高和不孕時間小于3年的PCOS患者，是最有可能在LOD術(shù)后恢復(fù)排卵和受孕的。如果術(shù)后2～3月內(nèi)沒有實現(xiàn)排卵的患者加用CC可成功誘導(dǎo)排卵。

5.4.5體外受精（IVF） IVF可用于以上誘導(dǎo)排卵方案都沒有成功的PCOS患者或不孕年限較長者，也可以作為一項補救措施用于誘導(dǎo)排卵無意中引起OHSS的婦女。

6總結(jié)和體會

PCOS具有高度異質(zhì)性、表現(xiàn)多樣化，不僅有生殖功能障礙還伴各種代謝異常，所以治療應(yīng)采用個體化方案。很多轉(zhuǎn)診的醫(yī)生都抱怨，在對PCOS患者刺激排卵的治療中，患者的卵巢對克羅米芬和其他促排卵藥物均不敏感，特別是在刺激的第1～2個周期以后，使得臨床治療困難，不得不一次次加大促排藥物的劑量。他們常常忽視了造成克羅米芬抵抗的重要原因是患者的血清游離雄激素和胰島素水平過高，如果不能很好地改善機體的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，減輕體重，提高SHBG，降低游離雄激素和胰島素，治療是困難的，即使促排卵懷孕，流產(chǎn)率也是較高的。因此臨床上PCOS在促排卵前，應(yīng)積極進行輔助治療（減重、達英-35、二甲雙胍等），以降低血清胰島素水平，改善內(nèi)分泌狀態(tài)，從而提高PCOS患者排卵率，獲得滿意的結(jié)局。

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編輯/丁一