1例阿托伐他汀與胺碘酮相互作用致肝酶升高的分析

阿托伐他汀和胺碘酮都是心血管疾病常用的藥物，阿托伐他汀能有效降低高膽固醇和高低密度脂蛋白膽固醇，同時有抗炎、改善內皮功能、抗血小板聚集、抑制動脈粥樣硬化進展的作用；胺碘酮被認為是最有效的廣譜抗心律失常藥，兩者聯用在臨床屢見不新，但關于兩者相互作用引起肝酶升高的報道相對較少。

1 臨床資料

患者，男，59歲，主因“胸痛不適2 h伴休克”就診于我院心內科。患者于2 h前，無明顯誘因出現胸悶胸痛不適，部位位于胸骨后，呈漲悶不適，伴頭昏，無暈厥黑矇等，院外未予特殊處理，癥狀無緩解，急忙送至我院，門診查血壓休克、心電圖示結性心律？心肌缺血。急以休克待查收入院。既往無特殊病史。長期吸煙史。否認家族中有遺傳性及傳染性疾病。長期吸煙史。否認家族性遺傳病史。入院查體：T 36.5℃，P 70次/min，規則，R 18次/min，規則。BP80/50 mmHg，患者神志清楚，精神欠佳，查體合作。急性重病容，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕性啰音HR 70 bpm，律齊，未聞及明顯病理性雜音。雙下肢不腫。

2 治療經過

入院急查血：γ-GT 47 IU/L，K 3.36 mmol/L，葡萄糖16.54 mmol/L，肌酐144.0 umol/L，尿酸437.0 umol/l，CK 229 IU/L，AST 34 IU/L，ALT 31 IU/L；心肌蛋白I 0.80 ng/ml；WBC 14.42×109/L，NE% 83.3%，中性粒細胞數12.02×109/L。給予右旋糖酐40葡萄糖注射液500 ml補液治療、氯吡格雷片150 mg抗血小板、阿托伐他汀鈣片20 mg po qn、美托洛爾片12.5 mg po qd、泮托拉唑40 mg po qd、補鉀治療。當日復查血：NE% 82.8%，中性粒細胞數7.46×109/L；CK 485 IU/L；心肌蛋白I 2.07 ng/ml。

第2d患者仍訴胸悶胸痛，大便常規結果回報：大便隱血，弱陽性；復查血：CK1555 IU/L，葡萄糖10.01 mmol/L，BUN 8.4 mmol/L，尿酸 440.0umol/l，LDH 253 IU/L；心肌蛋白I 28.49 ng/ml；HbA1c 6.0%。復查心電圖示結性心律。給予依諾肝素鈉注射液0.4 ml ih q12h、鹽酸替羅非班氯化鈉注射液100 ml 微量泵、單硝酸異山梨酯注射液20 mg 微量泵。

第3 d患者BP 80/60 mmHg，HR 62次/min，律齊。因患者血壓偏低，停用美托洛爾、單硝酸異山梨酯，再予補液擴容升壓治療，余治療不變。

第4d患者訴飲食略差、前一日排黑便，但急查糞便隱血未見出血，排除消化道出血。今日予參麥注射液100 ml升壓治療。下午患者心電監護示紊亂性房性心律失常，心率波動于110～140 bpm，當時未訴不適，約15 min左右轉為竇性心律，心率82次/min左右，醫生考慮心電不穩定，加用胺碘酮0.3 g微量泵控制心律失常。

第6d患者BP 110/60 mmHg，HR 64次/min，律齊。昨日復查血：心肌蛋白I 7.90 ng/ml；AST 1351 IU/L，K 3.47 mmol/L，LDH 724 IU/L，CK 188 IU/L；予補鉀治療。患者AST、LDH明顯偏高，考慮肝功能不全可能，停用阿托伐他汀，并予還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿護肝治療。繼續予胺碘酮。再次追問病史，患者否認肝臟疾病病史。今日再次復查血：PT 15.5 S，INR 1.26；堿性磷酸酶172 IU/L，γ-GT 122 IU/L，葡萄糖 11.12 mmol/L，BUN 7.9mmol/L，LDH 641 IU/L，AST 833 IU/L，ALT 1566 IU/L；血小板62×109/L；心肌蛋白I 3.32 ng/ml。心臟彩超示：右心增大。升主動脈增寬。三尖瓣重度關閉不全。二尖瓣中度關閉不全。肺動脈瓣輕度關閉不全。室間隔運動幅度減弱。左室順應性下降。停依諾肝素。

第7d患者BP 120/80 mmHg，HR 70次/min，律齊。今日復查血：堿性磷酸酶184 IU/L，γ-GT 140 IU/L，TC 2.83 mmol/l，LDH 360 IU/L，AST 313 IU/L，AST 1184 IU/L；血吸蟲抗原：陰性（-）；甲胎蛋白5.27 ng/ml；乙肝病毒表面抗體：陽性（+）；胸片示：右側胸腔積液。BNP>1800 PG/ML。予呋塞米注射液20 mg iv利尿、改善心功能處理。

第8d患者BP 128/80 mmHg，HR 72次/min，律齊。甲型肝炎病毒IgM抗體：陰性（-）。加用異甘草酸鎂100 mg ivdrip護肝。

第9d血壓100/70 mmHg，心率75次/min，律齊。復查心電圖未見明顯ST-T改變。今日復查血：D-D二聚體19.75 ug/ml；堿性磷酸酶186 IU/L，γ-GT 136 IU/L，AST 89 IU/L，ALT 692 IU/L；心肌蛋白I 0.38 ng/ml；血小板總數91×109/L；提示肝功能、血小板均較前好轉。但D-D二聚體明顯偏高。為明確有無血管栓塞病變，擬行肺動脈CTA、下肢靜脈彩超等檢查。

第10d BP 110/80 mmHg，HR 70次/min，律齊。肺動脈CTA報告未見血栓，下肢靜脈彩超檢查未見異常。昨日小便量約2300 ml。治療上暫不予利尿。患者血小板較前好轉，加用阿司匹林抗血小板治療。

第12d BP 105/80 mmHg，NR 62 bpm，律齊。復查血：HbA1C 6.3%；D-D二聚體5.06 ug/ml；堿性磷酸酶176 IU/L，γ-GT 114 IU/L，TG 2.67 mmol/l，ALT 282 IU/L，AST 36 IU/L；較前好轉。長程心電圖示竇性心律、偶發房早、短陣房速、偶發雙源室早、ST-T改變。

第16d復查血：堿性磷酸酶154 IU/L，γ-GT 87 IU/L，ALT 103 IU/L，AST26 IU/L；提示肝功能較前進一步好轉。患者及家屬要求出院，告知肝功能尚未完全恢復，建議繼續住院治療。患者家屬商量后仍要求出院，予以辦理。出院帶藥：阿司匹林片0.1 g，1片/d、氯比格雷片75 mg，1片/d，泮托拉唑鈉腸溶片40 mg，1片/d。

3 討論

該患者入院后診斷為冠心病 急性心肌梗死，給予阿托伐他汀治療，阿托伐他汀為羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的選擇性、競爭性抑制劑，屬于親脂性他汀藥物，主要在肝臟經細胞色素P450酶3A4代謝，代謝成具有活性的鄰位和對位羥基衍生物。而該藥說明書中詳細描述了其致肝酶異常的不良反應[1]。胺碘酮及其代謝產物均可致肝細胞破壞。胺碘酮在體內主要通過CYP3A4 和CYP2C8 代謝，而且是CYP3A4的強抑制劑，胺碘酮的主要代謝產物去乙基胺碘酮在體內的半衰期比胺碘酮還長，其對CYP3A4 的抑制強度較胺碘酮強，均可通過對該酶的抑制作用，抑制此酶底物藥物的體內代謝。當胺碘酮與阿托伐他汀合用時因為胺碘酮及其代謝產物對CYP3A4 很強的抑制作用導致阿托伐他汀代謝明顯減慢[1]。

患者入院時肝功能正常，應用阿托伐他汀和胺碘酮后轉氨酶明顯升高，患者既往無肝病史，有吸煙史，無藥物過敏史，B超顯示肝膽正常，肝炎病毒學檢查結果正常，故可排除其他原因所致肝損害，考慮與阿托伐他汀、胺碘酮使用有關，同時還可能與胺碘酮抑制阿托伐他汀代謝導致阿托伐他汀血藥濃度過高有關，可能是兩者都經過CYP3A4 代謝，之間存在競爭性抑制。資料顯示，阿托伐他汀與治療指數窄的藥物，如Ⅲ類抗心律失常藥（胺碘酮）合用時應謹慎，因為胺碘酮可競爭性地抑制阿托伐他汀的代謝，使阿托伐他汀的生物利用度增加，不良反應增加[2]。

心血管疾病由于使用藥物的多樣性和應用的長期性，藥物間更易發生相互作用。臨床上選擇藥物品種時，應權衡利弊，合理選用，尤其是老年患者。如該患者可以選用不經CYP3A4代謝的普伐他汀，該藥不會與其他由細胞色素P450系統代謝的藥物產生明顯的相互作用，且其經肝、腎雙通道代謝，因此肝腎功能不全的患者可通過代償性改變排泄途徑而清除[3]。用藥過程中，要及時發現、及時處理，減輕藥害事件的發生，做到安全、合理的藥物治療。

參考文獻：

[1]李剛，張乾.胺碘酮與辛伐他汀合用致Q-T 間期延長及肝功能損害1 例報告[J].實用醫院臨床雜志，2013，10（1）：193-194.

[2]張象麟.藥物臨床信息參考[M].第1版.成都：四川科學技術出版社，2007：539.

[3]陳秋琴，王君萍.阿托伐他汀聯合胺碘酮致肝藥酶升高2 例分析[J].中國藥房，2011，22（28）：2639-2640.

編輯/張燕