補體在牙周病發生發展過程中的作用研究

摘要：牙齦卟啉單胞菌與補體成分C3、C5和C3R、C5aR以及TLRs的串聯是導致牙周炎主要原因，補體成分參與了牙周病的發生與發展，本文將對補體及其在牙周病發生發展中的作用進行綜述。

關鍵詞：牙齦卟啉單胞菌；補體；牙周病

牙周病主要是由菌斑生物膜中的細菌引起的慢性感染性疾病，其中牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis，Pg）是牙周病變區最主要的優勢菌，在牙周免疫炎癥反應的發生發展中起到重要作用。牙齦卟啉單胞菌可以作用于補體的某些成分從而降低宿主的免疫清除，有利于牙周病原菌在齦下的定植，促進口腔微生物生態平衡的破壞并導致牙周病。研究表明牙齦卟啉單胞菌通過分泌牙齦素降解補體的關鍵成分C3抑制補體的激活途徑，從而減少了病原體表面上膜攻擊復合物的沉積[1]，減弱宿主防御反應，本文將對補體及其在牙周病發生發展中的進行綜述。

1 補體系統

牙齦卟啉單胞菌可產生多種毒力因子，如細菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、菌毛、牙齦素等，牙齦素包括具有與賴氨酸特異結合活性的牙齦蛋白酶K（gingipain K，Kgp）和與精氨酸特異結合活性的牙齦蛋白酶R（gingipain R，Rgp），都可作用于補體干擾宿主免疫反應，而引發牙周組織炎性損 傷[2]。在免疫炎癥反應中，補體級聯可以通過三個途徑被觸發，分別是經典、凝集素、和替代途徑，三個途徑的中心補體成分都是C3。經典途徑是由抗原抗體復合物被C1的子單元C1q所識別而激活，而凝集素途徑可以通過分泌甘露糖結合凝集素與特定微生物表面的碳水化合物作用而激活。替代途徑是在因子B（fB）和因子D（fD）調控下自發的、少量的C3水解，從而形成最初的替代途徑的C3轉化酶。替代路徑也可以由細菌表面LPS和脂寡糖抗原即內毒素通過血漿蛋白備解素而激活，可能導致≥80%補體成分的激活。如果沒有足夠的負調節，微生物或其他異己物質表面的分子就會激活補體系統，而補體的激活是緊隨著替代途經放大后的，整個補體系統激活的快速傳播與循環[3]。

2 牙齦卟啉單胞菌與補體

如前所述，宿主細胞和組織的表面物質一般不激活補體系統。然而，防御機制的破壞會導致過度的補體激活、炎癥和組織損傷。例如基因缺陷、基因的多態性、補體調節因子的突變，以及局部或全身性疾病等[3]。在牙周病發生發展過程中，其關鍵致病菌牙齦卟啉單胞菌，可以作用于補體的某些成分而引起宿主免疫功能障礙。在這種情況下，病原菌可以抑制補體的負調節因子從而保護自身抵抗宿主的免疫清除，或者降解保護宿主組織或細胞的調節分子從而引起組織損傷[4]。

2.1牙齦卟啉單胞菌與C5a-C5R軸 C5a的刺激還會促進中性粒細胞產生活性氧，造成宿主組織的損傷，而在牙周組織中，Pg可以抵抗活性氧的殺傷作用。最重要的是病原菌可以通過C5a抑制白細胞的免疫作用，C5a通過抑制白細胞的免疫作用使Pg可以逃避宿主的免疫清除，其數量明顯增加。因此，過敏毒素C5a作為炎癥反應的有效介質，可造成牙周組織的進一步破壞[5]。

2.2牙齦卟啉單胞菌與C3R C3R（CD11b/CD18）與機體的免疫和炎癥反應直接相關。包括iC3b介導的細胞吞噬、促進白細胞的遷移從而引發血管外的炎癥反應和誘導細胞因子等。此外，在激活的巨噬細胞膜脂伐上，C3R還與模式識別受體相互聯系而發揮作用，如CD14和TLRS（TLR2和TLR4）。C3R除了與宿主的某些分子密切相關以外，如：iC3b，纖維蛋白原，細胞間粘附分子（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1），C3R也可以與多種微生物分子發生反應，包括腸道細菌的LPS、百日咳博德特氏菌絲狀血凝素和P.g的菌毛。但是這些分子與C3R的結合受到由內而外的信號嚴格調控。

3 以補體為靶目標治療牙周病的可能性

研究表明給牙周炎動物模型的小鼠牙齦局部注入C5aR拮抗劑（C5aRA）PMX53，不僅可以完全抑制Pg導致的牙槽骨吸收，還可以大大降低促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-17的產生。重要的是，給實驗性牙周炎動物發病2 w后使用C5aRA，也能夠防止炎癥骨吸收，因為C5aRA對牙周炎患者可能具有預防治療的作用。而且，這種預防性治療更適用于牙周炎高危個體的人群，如吸煙者、糖尿病患者、或者系統性疾病影響中性粒細胞的功能的個體。因此，補體受體抑制劑治療牙周病將可能是牙周病治療的另一行之有效的途徑。

4 結論

牙齦卟啉單胞菌可以部分抑制宿主的免疫反應以利于自身在牙周組織的定植，目前認為牙齦卟啉單胞菌為抑制宿主免疫的主要病原菌，主要通過調控補體成分與C3R，C5aR，TLRs串聯信號通路相互作用抑制微生物的免疫清除，引發牙周組織的免疫炎癥反應，因此，以補體為靶目標可能為牙周病治療提供一種新的治療途徑。

參考文獻：

[1]Slaney JM，Curtis MA.Mechanisms of evasion of complement by Porphyromonas gingivalis[J].Front Biosci，2008，13：188-196.

[2]HajishengallisG，Richard PD.Opinion：The keystone-pathogen hypothesis[J].Nature Reviews Microbiology，2012，10（10）：717-725.

[3]RicklinD，HajishengallisG，LambrisJD，et al.Complement：a key system for immune surveillance and homeostasis[J].Nature Immunology，2010，11（9）：785-797.

[4]Hajishengallis G，LambrisJD.Microbial manipulation of receptor crosstalk in innate immunity[J].Nature Reviews Immunology，2011，11（3）：187-200.

[5]LambrisJD，HajishengallisG.Complementary Tolls in the periodontium：how periodontal bacteria modify complement and Toll-like receptor responses to prevail in the host[J].Periodontology，2000，52（1）：141-162.

編輯/翟辰萬