腦利鈉肽前體在普通人群的預后研究現狀及進展

血漿腦利鈉肽（BNP）最早由日本學者于1988年從豬腦分離出來因而得名，但其主要來源是心臟，其他來源有腦，肺，腎和腎上腺等。當心室壁壓力升高或受到牽拉時大量BNP釋放入血引起循環濃度明顯升高。BNP由B型腦利鈉肽原前體（pre-proBNP）經酶分解而來，pre-proBNP分解為等摩爾濃度的有活性的BNP和無活性的NT-proBNP。由于NT-proBNP無生物活性、半衰期較BNP長、缺乏主動清除機制等，其血漿濃度較BNP高出2～10倍，另外NT-proBNP在體外不同溫度下穩定性更好，對取血樣本要求相對低[1]，因而具有更好的臨床應用價值，這也被許多臨床研究證實，這些研究中大部分是針對心功能不全人群的[2]，也包括慢性腎功能不全、缺血性心臟病等心血管事件高危人群。還有一些研究發現血漿NT-proBNP在普通人群中也具有顯著預測死亡和心血管事件的價值[3]，但機體機制尚不明確。本文擬就血漿NT-proBNP在普通人群中的預后價值研究現狀及其可能的機制作一綜述。

1 研究現狀

隨著研究的進展和臨床的廣泛應用，血漿NT-proBNP已經成為重要的心血管系統疾病標志物，在診斷、危險評估及指導治療等方面已得到廣泛應用。但上述研究及臨床應用針對的人群主要是急慢性心功能不全或有較高心血管風險的人群，且在這些人群中血漿NT-proBNP值均高于普通人群。而血漿NT-proBNP值處于正常范圍的普通人群中，其是否也具有預測死亡或心血管事件風險的價值呢？2004年Wang等[3]首次在不伴心衰且表觀健康的人群研究中發現NT-proBNP具有獨立預測死亡和心血管事件的作用。隨后的幾年中陸續有NT-proBNP在社區人群和表觀健康人群中的類似研究報導，綜合分析這些研究的特點，我們發現其相同點是：①均為前瞻的隊列研究；②研究對象均為普通人群或表觀健康人群，發生心血管事件或死亡的風險相對較低；③平均年齡在49.3～67.9歲[4]；④隨訪時間長，均超過5年，最長隨訪時間達10年[5]；⑤平均血漿NT-proBNP值均較有癥狀心血管疾病人群低，最高NT-proBNP值為321 pg/mL；⑥主要觀察終點是全因死亡和主要心血管事件，這也是目前循證醫學研究中對具有心血管風險人群的最主要的研究終點；⑦結果均表明在上述人群中，血漿NT-proBNP對死亡或主要心血管事件有獨立預測價值。盡管上述研究在主要方法、人群、觀察指標、研究終點等方面有很多相同之處。但是也存在一些不同點：①雖然上述研究納入的是普通人群或表觀健康人群，但仍還有一定比例的糖尿病、冠心病[6]、心肌梗死[7]、腦卒中等的患者，雖然總體比例較低，但有上述疾病史的患者死亡或心血管事件發生率均會高于無上述疾病史的表觀健康人；②部分研究中有一定比例的人正在服用血管緊張素轉化酶抑制劑或beta受體阻滯劑，說明研究人群中有一部分死亡或心血管事件高危的人，同時這些藥物的應用可能影響終點事件的發生，從而影響NT-proBNP在普通人群中預后價值的判斷；③這些研究人群中吸煙人群所占比例從22.9%～37.8%[8]，這也可能影響NT-proBNP對人群預后價值的判斷。

2 對普通人群具有預后價值的機制

那么血漿NT-proBNP對死亡或心血管事件風險相對較低人群具有獨立預測作用的原因有哪些呢？從基礎和臨床因素上來說主要包含以下機制：

2.1基礎 基礎研究發現內皮素、血管緊張素II和腫瘤壞死因子及低氧等會刺激利鈉肽分泌[9]，而循環內皮素、血管緊張素II等升高會引起血管收縮、增加心臟后負荷，從而進一步引起心室壁張力增加導致血漿NT-proBNP水平升高，而上述因素長期存在則會加速外周動脈粥樣硬化進程，增加心血管事件發生。

2.2臨床因素 先前的研究顯示刺激NT-proBNP釋放的主要因素是左、右心室壓力升高時心肌受到牽拉。缺血或心肌損傷也可導致血漿NT-proBNP水平，而不論血流動力學如 何[10]。因此，任何引起心室容量負荷增加、室壁張力增加或心肌損傷的因素均能引起血漿NT-proBNP水平升高。

研究顯示年齡和女性是NT-proBNP水平升高的重要因素，與年齡相關的左室順應性改變導致利鈉肽隨年齡增長而升高[11]，而女性更容易發生舒張功能不全或腎功能隨年齡增長下降更快[12]。上述年齡和性別屬不可更改因素，而臨床上很多可調整危險因素也可引起NT-proBNP升高。除心衰外，腎功能下降、房顫、體重指數、肺疾病、腫瘤、beta受體阻滯劑治療和其他增加心臟負擔合并癥均可引起NT-proBNP升高[13]。先前的研究顯示NT-porBNP是一個很好的預測心血管或非心血管死亡的標志物，不論是在并或不合并心臟病的老年人中，這表明升高的NT-proBNP可能反應了潛在的心臟病或無癥狀心衰[14]。在無癥狀心肌缺血、隱匿性心肌病等無明顯臨床癥狀的心血管疾病患者中，由于未能及時診治而處于心肌受損、心功能逐漸下降的狀態中，這部分人血漿NT-proBNP高于正常人群。同樣的，在輕度慢性腎臟病（CKD）患者中，有很大一部分患者由于無癥狀、醫療條件所限沒有定期體檢等原因，并未給予診治及治療，這部分長期未予治療的CKD患者血漿NT-proBNP會較正常人輕度升高，而遠期死亡或心血管事件發生率顯著高于正常人群[15]。Kondziella等[16]報導皮層下血管性癡呆也能中等程度升高BNP水平，而癡呆患者遠期死亡或心血管事件發生目前尚無受到足夠關注。

3 展望

近10余年來已有較多研究報道血漿NT-proBNP對普通人群具有預測死亡或心血管事件風險的作用，為心血管事件低危人群的檢出提供了重要檢查方法和研究依據。但是，由于這些研究涉及的人群屬于中、老年，且基線狀態下合并有不同比例的冠心病、糖尿病、高血壓等患者，因此，這些研究人群還不能歸于真正意義上的普通人群。這些研究中得出的血漿NT-proBNP對普通人具有預測死亡或心血管事件的作用也僅能限于上述人群，在更廣闊范圍內、心血管事件風險更低的人群中是否具有獨立預測價值還有待進一步研究。另外，由于血漿NT-proBNP檢測費用問題，也限制了其廣泛用于普通人群風險篩查。

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