吉非替尼聯合同期全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移的療效及安全性

尹倫財 杜先鳳

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吉非替尼聯合同期全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移的療效及安全性

尹倫財 杜先鳳

目的 探討吉非替尼聯合同期全腦放療治療NSCLC腦轉移的療效和安全性。方法選擇NSCLC腦轉移的患者65例，完全隨機分為觀察組32例和對照組33例。觀察組患者口服吉非替尼250 mg/次/d，同時采用兩側野對穿照射，DT=30 Gy/10 f/2 w；對照組單口服吉非替尼250 mg/次/d。結果2組患者的全身病變DCR和全身病變RR之間的差異無統計學意義，P>0.05。2組患者顱內病灶DCR和RR之間的差異有統計學意義，P<0.05。觀察組患者的中位生存時間為22.2個月，顯著長于對照組的18.5個月，P<0.05。觀察組患者1、2、3年生存率分別為75.0%，46.9%和15.6%，對照組患者1、2、3年生存率分別為69.7%，33.3%和12.1%，其中2年生存率2組之間差異有統計學意義，P<0.05。2組患者在惡心嘔吐、放射性顱高壓、皮疹脫屑的發生率方面差異有統計學意義，P<0.05。結論吉非替尼聯合同期全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移的療效顯著，能顯著延長患者中位生存時間，不良反應可耐受。

吉非替尼；全腦放療；非小細胞肺癌；腦轉移

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1480～1482)

肺癌的死亡率在惡性腫瘤中位居首位，男性高于女性[1]。非小細胞肺癌(NSCLC)早期無明顯臨床癥狀，絕大多數發現時已是中晚期。腦轉移瘤以肺癌最為常見，占到半數以上，其中NSCLC發生腦轉移的概率最高，約1/4的患者在疾病的發展過程中會出現腦轉移[2]。鉑類化療藥物是治療NSCLC的一線治療藥物，但有效率不足50%[3]，近年來分子靶向藥物的研究進展為NSCLC提供了新的治療途徑。吉非替尼是一種口服的表皮生長因子絡氨酸激酶抑制劑，研究顯示吉非替尼對進展期或腦轉移的患者有明顯的抗腫瘤效應[4]。目前NSCLC腦轉移多采取綜合治療的方法，以靶向治療加全腦放療的療效較為顯著。本研究對吉非替尼聯合同期放療治療NSCLC腦轉移的療效和安全性進行分析，為臨床NSCLC腦轉移治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年5月至2012年5月我院由影像學和病理診斷為NSCLC腦轉移的患者65例。完全隨機分為觀察組32例和對照組33例。觀察組男性19例，女性13例；年齡32～75歲，平均(49.3±6.5)歲；腺癌20例，鱗癌7例，腺鱗癌3例，大細胞癌2例。對照組男性21例，女性12例；年齡35～80歲，平均(52.1±6.7)歲；腺癌22例，鱗癌6例，腺鱗癌4例，大細胞癌1例。2組患者性別、年齡、病理分型等一般資料差異無統計學意義，P>0.05，見表1。

表1 2組患者一般資料對比/例

1.2 治療方法

觀察組患者口服吉非替尼250 mg/次/d，同時采用兩側野對穿照射，DT=30 Gy/10 f/2 w；對照組單口服吉非替尼250 mg/次/d。2組患者至疾病出現進展或出現不可耐受不良反應時停止用藥。治療過程中，根據患者情況給予激素或脫水治療。隨訪終止于患者死亡或末次隨訪時間。

1.3 評價指標

計算中位生存期，1、2、3年生存率。WHO實體瘤的療效評價標準：完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩定(stable disease,SD)、總有效率(overall response rate,ORR)=(CR+PR)/總例數、疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數。同時觀察患者的不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

所得數據采用SPSS 17.0進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者的療效比較

觀察組患者的全身病變DCR為62.5%，全身病變RR為28.1%；對照組全身病變DCR為57.6%，全身病變RR為21.2%，2組患者的總體DCR和總體RR之間的差異無統計學意義，P>0.05。2組患者顱內病灶DCR和RR之間的差異有統計學意義，P<0.05。觀察組患者的中位生存時間為22.2月，顯著高于對照組的18.5個月(χ2=6.346，P=0.012)。觀察組患者2年生存率高于對照組，差異有統計學意義，P<0.05，見表2和圖1。

表2 2組患者的療效比較(例，%)

圖1 2組患者的生存曲線

2.2 2組患者不良反應對比

本組病例所有患者均順利完成治療療程，無因不能耐受而終止治療者。觀察組患者以惡性嘔吐、腹瀉、肝功能損傷和皮疹脫屑為主要的不良反應，對照組患者以惡性嘔吐、腹瀉、肝功能損傷為主要不良反應。2組患者在惡心嘔吐、放射性顱高壓、皮疹脫屑的發生率方面差異有統計學意義，P<0.05，見表3。

表3 2組患者不良反應對比(例，%)

3 討論

肺癌發病率高，嚴重威脅人類健康，肺癌腦轉移是常見的肺癌轉移類型，常造成患者顱內高壓，危及患者生命，嚴重影響患者生存時間和生存質量。肺癌患者中80%以上為NSCLC，隨著分子生物學的發展，靶向治療NSCLC的藥物得到廣泛應用。目前較成熟的2個針對靶點是表皮生長因子受體和血管內皮生長因子。吉非替尼是一種口服的表皮生長因子絡氨酸激酶抑制劑，通過阻斷細胞內表皮生長受體中ATP結合位點阻止下游信號的傳遞而達到抑制腫瘤的生長[5]。郭繼武等[6]對吉非替尼治療NSCLC的meta分析，共納入13個隨機對照試驗，6207個病例，結果顯示吉非替尼治療NSCLC有一定的優勢，可以作為常規治療NSCLC的藥物。對于NSCLC腦轉移的患者，吉非替尼有很大優勢，相比于傳統的化療藥物，吉非替尼分子量小，易通過血腦屏障，而且，已發生腦轉移的患者，新生血管的不完整性和腫瘤水腫等因素進一步破壞了血腦屏障，使得吉非替尼更容易進入腦組織發揮作用[7]。白皓等[8]的研究顯示吉非替尼治療晚期NSCLC腦轉移患者取得了良好的治療效果，顱內病灶的DCR可達到84%，全身病變的DCR達到70%。全腦放療是目前肺癌腦轉移姑息治療的有效措施之一，可以明顯延長晚期肺癌腦轉移患者的中位生存時間。放療可以進一步增加血腦屏障的通透性，使藥物更易到達病灶發揮作用。有研究顯示，吉非替尼在肺癌A549細胞株中可以起到放療增敏作用[9]。Zeng等[10]對比分析了全腦放療聯合吉非替尼和單獨使用吉非替尼治療NSCLC腦轉移患者的臨床療效，結果顯示放療聯合吉非替尼組患者的DCR和中位生存時間均明顯高于單獨使用吉非替尼組患者。

本研究對比分析了吉非替尼聯合全腦放療與單獨使用吉非替尼治療NSCLC腦轉移患者的臨床療效，結果顯示，吉非替尼聯合放療組患者全身病變的RR和DCR分別為28.1%和62.5%，單獨使用吉非替尼組患者全身病變的RR和DCR分別為21.2%和57.6%，兩組相比無顯著差異。但是對于顱內病灶，聯合放療組患者的RR和DCR分別為68.8%和78.1%，單獨使用吉非替尼組患者的RR和DCR分別為48.5%和51.5%，聯合組明顯高于單獨使用吉非替尼組，可見全腦放療提高了肺癌細胞對吉非替尼的敏感性，或者是放療增加了血腦屏障的通透性，使得吉非替尼在腦組織的含量升高，從而提高了治療效果。

有研究顯示，相比于其他的治療NSCLC的藥物，吉非替尼會出現更多的不良反應[11-12]。吉非替尼常見的不良反應包括皮疹痤瘡、腹瀉、皮膚干燥、貧血、肝功能損傷等。本研究中吉非替尼聯合全腦放療組的患者主要不良反應為惡性嘔吐、腹瀉、肝功能損傷和皮疹脫屑，單獨使用吉非替尼組患者的主要不良反應為惡性嘔吐、腹瀉、肝功能損傷。2組患者均未出現嚴重的不良反應而終止治療。聯合放療組患者惡性嘔吐的發生率更高，可能與放療對腦組織的傷害而產生的神經性嘔吐增加有關；另外聯合放療組患者出現了5例放射性顱內壓升高的患者，經過有效的對癥處理，未出現嚴重的后果。

綜上所述，吉非替尼聯合同期全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移的療效顯著，能顯著延長患者中位生存時間，不良反應可耐受。

[1] Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics,2009〔J〕.CA Cancer J Clin,2009,59(4):225-249.

[2] 周 荻，徐 欣，謝華英，等.全腦放療聯合靶向治療與同步放、化療治療非小細胞肺癌腦轉移療效分析〔J〕.上海交通大學學報(醫學版)，2013,33(4)：480-484.

[3] De Petris L,Crino L,Scaaliotti GV,et al.Treatment of advanced non-small cell lung cancer〔J〕.Ann Oncol,2006,17(Suppl 2):36-41.

[4] Fukuoka M,Yano S,Giaccone G,et al.Multi-institutional randomized phase Ⅱ trial of geftinib for previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer〔J〕.J Clin Oncol,2003,21(12):2237-2246.

[5] 蔣 敏，錢曉萍，劉寶瑞.吉非替尼治療非小細胞肺癌研究進展〔J〕.現代腫瘤醫學，2009,17(10)：2026-2029.

[6] 郭繼武，馬 彬，周慧銀，等.吉非替尼治療非小細胞肺癌的meta分析〔J〕.中國癌癥雜志，2011,14(4)：351-357.

[7] 儲建華，徐 杰，沈預程.全腦放療序貫吉非替尼治療老年非小細胞肺癌伴腦轉移的臨床觀察〔J〕.臨床腫瘤雜志，2013,18(7)：656-658.

[8] 白 皓，韓寶惠.吉非替尼治療50例非小細胞肺癌腦轉移的臨床分析〔J〕.中國癌癥雜志，2010,20(2)：134-139.

[9] Park SY,Kim YM,Pyo H.Gefitinib radiosensitizes non-samll cell lung cancer cells through inhibition of ataxia telangiectasia mutated〔J〕.Mol Cancer,2010,9:222.

[10] Zeng YD,Zhang L,Liao H,et al.Gefitinib alone or with concomitant whole brain radiotheray for patients with brain metastasis from non-small-cell lung cancer:a retrospective study〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(3):909-914.

[11] Cufer T,Vrdoljak E,Gaafar R,et al.Phase Ⅱ,open-label,randomized study(SIGN) of single-agent gefitinib(IRESSA) or docetaxel as second-line therapy in patients with advanced(stage Ⅲb or IV) non-small cell lung cancer〔J〕.Anticancer Drugs,2006,17(4):401-409.

[12] Maruyma R,Nishiwaki Y,Tamura T,et al.Phase Ⅲ study,V-15-32,of gefitinib versus docetaxel in previously treated Japanese patients with non-small cell lung cancer〔J〕.J Clin Oncol,2008,26(26):4244-4252.

(編輯：甘 艷)

Efficacy and Safety of Gefitinib Combined with Concurrent Whole Brain Radiotherapy in the Treatment of Non-small Cell Lung Cancer with Brain Metastasis

YINLuncai,DUXianfeng.ChongqingDazuDistrictPeople'sHospital,Chongqing,402360

Objective To investigate the efficacy and safety of the gefitinib combined with whole brain radiotherapy in the treatment of NSCLC brain metastasis.Methods 65 NSCLC patients with brain metastasis were randomly divided into the observation group (32 cases) and the control group (33 cases).The observation group were treated with gefitinib 250mg/time/d,while using both sides of the field to wear irradiation,DT=30Gy/10f/2w.The control group received oral gefitinib 250mg/times/d.Results Systemic disease DCR and RR had no statistically significant difference between the 2 groups,P>0.05. intracranial lesions DCR and RR had statistically significant difference between the 2 groups,P<0.05.The median survival time of the observation group was 22.2 months,which was significantly higher than that of the control group,18.5 months,P<0.05.The 1-,2-,3-year survival rates of the observation group were 75%,46.9% and 15.6%,respectively,and those of the control group were 69.7%,33.3% and 12.1%. 2-year survival rate between the 2 groups had statistically significant difference,P<0.05. There had statistically significant differences in the incidence of nausea and vomiting,radioactive intracranial hypertension,rash and desquamation between the 2 groups,P<0.05.Conclusion Gefitinib combined with total brain radiotherapy for non-small cell lung cancer with brain metastasis is effective,and it can significantly prolong the survival time of patients with tolerable adverse reactions.

Gefitinib;Whole brain irradiation;Non-small cell lung cancer;Brain metastasis

杜先鳳

402360 重慶市大足區人民醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.09.028

R734.2

A

1001-5930(2016)09-1480-03

2015-11-04

2016-04-05)