不同用藥方式對小兒急性早幼粒細胞白血病的臨床效果對比研究

陳 明 潘 睿 朱 斌 謝志玉

?

不同用藥方式對小兒急性早幼粒細胞白血病的臨床效果對比研究

陳 明 潘 睿 朱 斌 謝志玉

目的 探討全反式維甲酸聯合三氧化二砷治療小兒急性早幼粒細胞白血病的臨床療效。方法84例12歲以下小兒APL患者，觀察組44例，采用全反式維甲酸和三氧化二砷聯合治療。維甲酸口服，每天20 mg/m2，三氧化二砷靜脈注射，每天10 mg；對照組40例，單純使用維甲酸治療，劑量為每天40 mg/m2。觀察比較2組的臨床療效和長期生存率。結果觀察組完全緩解率為82.6%，對照組為75.0%，2組比較，P=0.0148。達到CR時間治療組為(25.2±3.3)天，對照組為(36.5±5.6)天，2組比較，P=0.0096。2組患兒的白細胞峰值、早期死亡率和感染率等指標也存在統計學差異，P<0.05。觀察組的PML-RAR轉陰率為(90.3±5.4)%，較觀察組的(82.4±6.8)%高，但是P=0.2539，沒有統計學差異。觀察組患兒在治療后2年死亡4例，死亡率為9.09%；對照組死亡15例，死亡率為37.5%，P=0.0071。結論全反式維甲酸聯合三氧化二砷治療小兒急性早幼粒細胞白血病和單純采用全反式維甲酸相比，能夠獲得更好的療效，且不良反應較輕，值得臨床推廣使用。

小兒急性早幼粒細胞白血病；全反式維甲酸；三氧化二砷

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1547～1549)

急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)是以骨髓中異常早幼粒細胞增多為特征的急性髓系白血病，常有染色體t(15；17)的改變和早幼粒細胞白血病/維甲酸受體α(PML/RARα) 融合基因。小兒APL占總APL的6%～13%，多見于7～15歲。由于小兒體質敏感，復發率高且預后較成人差[1]。維甲酸的使用大大降低了死亡率，完全緩解率明顯提高，APL被認為是可治愈的急性白血病[2]。

1 資料與方法

1.1 基本資料

收集2003年11月-2013年10月收治入院的84例小兒急性早幼粒細胞白血病患者。所有患兒均經細胞遺傳學、細胞形態學、細胞免疫表型等檢查確診，均符合急性早幼粒細胞白血病診斷標準[3]。納入標準：年齡在12周歲以下，完成誘導治療并完全緩解，隨訪資料完整。上述患兒根據治療方法的不同分為2組：觀察組44例，男性21例，女性23例，年齡3～11歲，平均(7.0±2.8)歲；對照組40例，男性20例，女性20例，年齡3～11歲，平均(7.0±3.5)歲。2組患兒的基本資料比較，差異無統計學意義，P>0.05，見表1。

1.2 治療方法

觀察組：采用全反式維甲酸和三氧化二砷聯合治療。全反式維甲酸(購自山東良福制藥有限公司，批號：120102)口服，每天20 mg/m2；三氧化二砷(購自黑龍江哈爾濱醫大藥業有限公司，批號：20000705)，靜脈注射10 mg/d。對照組僅使用全反式維甲酸治療，劑量為每天40 mg/m2。治療期間白細胞高于25×109/L者加用羥基脲等藥物輔助治療。出現凝血功能異常時予以血小板輸注或紅細胞輸注以改善癥狀。出現維甲酸綜合征時加用地塞米松，必要時可降低維甲酸使用劑量或停用。

1.3 觀察指標和評價標準

復發判斷標準為出現以下癥狀：骨髓原粒+早幼粒細胞≥20%；骨髓原粒+早幼粒細胞為5%～20 %，積極治療1個療程后仍未達到完全緩解；骨髓外白血病細胞浸潤。完全緩解(complete remission，CR)的診斷標準：外周血中血紅蛋白、白細胞和血小板均在正常范圍內，原粒+早幼粒細胞≤5%，紅系及巨核細胞系正常[4-5]。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 2組患者一般資料比較(表1)

表1 2組小兒急性早幼粒細胞白血病患者的一般資料

2.2 2組患者治療期間相關指標比較

2組患兒經過一段時間的治療后，觀察組36例獲得完全緩解，有效率為82.6%；對照組30例獲得完全緩解，有效率為75.0%，P<0.05。達到CR時間2組也存在顯著性差異，2組患兒的白細胞峰值、早期死亡率和感染率等指標也存在統計學差異，P值<0.05。觀察組的PML-RARα轉陰率較對照組高，但是進行比較后發現這個差異不明顯，P>0.05，見表2。說明維甲酸聯合三氧化二砷治療小兒早幼粒細胞白血病與單獨使用維甲酸的治療方法相比，可提高患兒的CR率，縮短達CR時間，降低患兒的白細胞峰值、早期死亡率和感染率；觀察組聯合用藥的整體療效優于對照組。

表2 2組急性早幼粒細胞白血病患兒治療期間的相關指標比較

2.3 2組患者生存率比較

對患兒跟蹤隨訪24個月，對患兒的生存率進行統計對比分析。觀察組患兒在此期間死亡4例，死亡率為9.09%；對照組死亡15例，死亡率為37.5%，如圖1所示。統計學分析得卡方值為7.237，P值為0.0071<0.01。2組間的生存率存在顯著性差異，說明維甲酸聯合三氧化二砷的治療方法和單獨使用維甲酸比較，能夠提高小兒患者的長期生存率。

圖1 2組患者長期生存率的比較

3 討論

維甲酸的使用明顯提高APL患者的完全緩解率，大大降低了該病的死亡率。目前APL被認為是能夠治愈的白血病。大量臨床研究表明，單純使用全反式維甲酸對APL患者進行治療，早期復發率較高，而且極易出現維甲酸綜合征和高白細胞血癥。為了提高APL患者的治愈率和改善患者的生活質量，研究人員嘗試將維甲酸和其他藥物聯合應用治療APL，包括蒽環類藥物和三氧化二砷[6-7]。全反式維甲酸治療APL的機制尚未完全闡明，可能通過以下途徑：誘導早幼粒細胞向成熟粒細胞的分化；誘導白血病細胞的凋亡，恢復正常造血功能；抑制早幼粒細胞的生長[8]。而低濃度的三氧化二砷主要通過誘導早幼粒細胞的分化，降解PML/RAR蛋白發揮作用，與維甲酸聯合使用治療APL具有協同作用[5]。同時三氧化二砷的聯合使用能夠降低維甲酸的使用濃度，與蒽環類藥物相比毒副作用小，所以臨床應用越來越廣泛。

小兒APL的數量占全部APL的6%～13%，由于小兒體質敏感，和成人相比易出現彌散性血管內凝血(DIC)，白細胞數量較高，復發率較高。雖然兒童APL的療效與成人相似，但治療方法仍有特殊性：①小兒口服藥物困難，用藥需靜注。靜注三氧化二砷需注意心臟毒性，應實時監測心臟功能；②與成人相比，維甲酸對小兒的神經毒性明顯，易引發頭痛和假瘤型腦病。若出現以上癥狀，需使用糖皮質激素減輕癥狀，必要時停用；③蒽環類藥物心臟毒性強，小兒患者應減少使用。所以聯合治療時三氧化二砷是較好的選擇。我院治療小兒APL時，聯合應用時維甲酸的使用量較成人小；單獨使用維甲酸的劑量較聯合應用高，但仍較成人低。

在本次研究中，對來我院就診的小兒急性早幼粒細胞白血病進行回顧性研究。結果顯示，聯合治療組CR率達82.6%，明顯縮短達CR時間的同時也能有效降低白細胞峰值，早期死亡率和感染率明顯降低，PML-RAR轉陰率也有所提高。對患兒的長期生存率的研究也顯示出維甲酸和三氧化二砷聯合治療的明顯優勢，患兒的長期死亡率大大降低。單獨使用維甲酸的患兒出現較高的死亡率，其原因可能為：①單純使用維甲酸，治療機制單一，不能完全清楚微小殘留病灶，導致復發率高；②單純使用維甲酸時劑量較大，易出現維甲酸綜合征等副作用，癥狀明顯時會停用，導致治愈率下降；③可能存在部分患兒，出院早，維持治療不到位，導致病情惡化，引起死亡。

綜上所述，臨床采用全反式維甲酸聯合三氧化二砷治療小兒APL能夠提高患兒的完全緩解率和長期生存率，臨床治療效果好且不良反應少，因此聯合使用全反式維甲酸和三氧化二砷治療小兒急性早幼粒細胞白血病具有較好的有效性和安全性，可以替代單純使用維甲酸。

[1] Zhang L，Samad A，Pombo-de-Oliveria MS，et al.Global characteristics of childhood acute promyelocytic leukemia〔J〕.Blood Review，2015，29(2)：101-125.

[2] 仲小敏，徐開林.高三尖杉酯堿聯合全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病的療效觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2014，29(12)：1679-1681.

[3] 張之南主編.血液病診斷及療效標準〔J〕.第2版.北京：科學技術出版社，1998:172.

[4] 中華醫學會血液學分會.急性髓系白血病(復發難治性)中國診療指南(2011 年版)〔J〕.中華血液學雜志，2011，32(12)：887-888.

[5] 黎民君，郭麗堃，陳利媚，等.全反式維甲酸、三氧化二砷聯合化療治療急性早幼粒細胞白血病的療效觀察〔J〕.醫學綜述，2015，21(2)：365-6.

[6] 吳春農，雷景萍，宋光彩.維A酸、三氧化二砷、柔紅霉素聯合誘導治療早幼粒細胞白血病療效觀察〔J〕.臨床合理用藥，2010，3(2)：27-28.

[7] 劉亞杰，馬曉波，邱 旭，等.全反式維甲酸聯合三氧化二砷與全反式維甲酸單獨治療急性早幼粒細胞白血病療效比較的 Meta 分析〔J〕.現代預防醫學，2013，40(22)：4119-4123.

[8] Avvisati G，Tallman MS.All-trans retinoic acid in acute promyeloeytic leukaemia〔J〕.Best Pract Res Clin Haematol，2003，16(3)：419-432.

(編輯：甘 艷)

Clinical Efficacy of All-trans Retinoic Acid Combined with Arsenic Trioxide for Children with Acute Promyelocytic Leukemia

CHENMing，PANRui，ZHUBin，etal.XiangyangCentralHospital，Xiangyang，441021

Objective To study the clinical efficacy of all-trans retinoic acid combined with arsenic trioxide for children with acute promyelocytic leukemia.Methods 84 children with actue promyelocytic leukemia were divided into the control group and the observation group.The observation group contained 44 cases which received ATRA orally，20 mg/m2daily，and ATO i.v.，10mg/d.The control group had 40 cases which received ATRA orally，40 mg/m2daily.Clinical efficacy and survival rates of the 2 groups were compared.Results The complete remission of the observation group was 82.6%，and that of the control group was 75.0%，P=0.0148.Time of CR of the observation group was (25.2±3.3) d，which was significant lower than that of the control group，(36.5±5.6) d，P=0.0096。WBC peak value，early mortality rates and infection rates of the 2 groups had significant difference(P<0.05).PML/RARα negative conversion rate of the observation group was(90.3±5.4)%，which was higher than that of the control group，(82.4±6.8)%.ButP=0.2539，there was no significant difference between the 2 groups.There were 4 cases death in the observation group，death rate was 9.09%，compared with the control group，37.5%(15/40)，P=0.0071.Conclusion All-trans retinoic acid combined with arsenic trioxide for children with acute promyelocytic leukemia has better clinical efficacy and lighter adverse reaction compared with the group treated by all-trans retinoic acid only.It is worthy of clinical application.

Children acute promyelocytic leukemia；All-trans retinoic acid；Arsenic trioxide

謝志玉

441021 湖北省襄陽市中心醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.09.049

R733.71

A

1001-5930(2016)09-1547-03

2015-11-04

2016-04-05)