胃癌患者血清IGFBP3和Neuropilin-1的表達水平及其臨床意義

鄧 丹 李遠發 陳瑞紅 馮 慶 彭 為

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胃癌患者血清IGFBP3和Neuropilin-1的表達水平及其臨床意義

鄧 丹 李遠發 陳瑞紅 馮 慶 彭 為

目的 探討胃癌患者血清胰島素樣生長因子結合蛋白3(IGFBP3)和神經纖毛蛋白-1(Neuropilin-1)水平及其與臨床病理參數間的相關性。方法選取胃癌患者98例，同期收集體檢者50例為健康對照組。檢測2組研究對象血清IGFBP3和Neuropilin-1水平；分析胃癌組患者血清IGFBP3和Neuropilin-1水平與胃癌臨床病理參數間的相關性；比較隨訪期間存活組與死亡組患者間血清IGFBP3和Neuropilin-1表達。結果與對照組比較，胃癌組患者血清IGFBP3水平明顯減少而Neuropilin-1水平明顯升高(P<0.01)。血清IGFBP3和Neuropilin-1的表達與胃癌患者的年齡、性別、大小、腫瘤位置無顯著性相關(P>0.05)，而與TNM分期、分化程度以及淋巴結轉移呈顯著性相關(P<0.01)。所有患者1年期隨訪結果：33例死亡，65例存活；死亡組患者入院時血清IGFBP3水平明顯低于存活組，而Neuropilin-1表達明顯高于存活組，比較差異有統計學意義(P<0.01)。結論胃癌患者血清IGFBP3水平明顯降低而Neuropilin-1的水平明顯增高，與胃癌的惡性程度關系密切，也可能是臨床評價胃癌患者預后的重要指標。

胃癌；胰島素樣生長因子結合蛋白3；神經纖毛蛋白-1；相關性

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1417～1419)

在我國范圍內，胃癌具有高發病率和致死率等特點；據不完全統計，在中國等發展中國家有超過70%的新發病例和死亡病例[1]。研究表明，對胃癌患者早期診斷并給予有效治療是目前臨床降低該病死亡率的唯一措施[2]。因此，尋找新的胃癌標志物可協助早期診斷以及提高腫瘤的準確評估，以利于提高患者的生存率[3]。胰島素樣生長因子結合蛋白3(IGFBP3)基因是胰島素樣生長因子信號通路調節因子，可調節腫瘤細胞的生長；神經纖毛蛋白-1(Neuropilin-1)是一種信號傳導的跨膜蛋白，參與血管內皮生長因子和轉化生長因子-β等的信號通路傳導，在調節腫瘤生長等方面發揮重要作用。蛋白質組和基因分析均已證實在胃癌組織中IGFBP3表達明顯降低而Neuropilin-1顯著升高[4-5]；然而，其胃癌患者血清內的水平及其與臨床病理參數的相關性尚未被完全證實。本研究對98例胃癌患者血清中的IGFBP3和Neuropilin-1水平進行檢測，分析兩者與胃癌臨床病理參數的相關性以及對患者預后的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2012年7月-2014年1月本院腫瘤科收治胃癌患者共100例。患者均經胃鏡和病理檢查確診。胃癌的TNM分期、分化程度以及淋巴結轉移按照2002年國際抗癌聯盟(UICC)制定標準[6]。研究過程中因資料不全剔除2例，實際完成98例，其中男性67例，女性31例；年齡50～67歲，平均(61.26±7.49)歲。同期收集在我院體檢者50例為健康對照組，男性35例，女性15例；年齡50～68歲，平均(60.75±7.62)歲。2組在年齡、性別方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 病例入選和排除標準

入選標準：①符合胃癌診斷標準；②年齡18～70歲；③檢測前均未接受手術、放化療等治療；④均為首次確診者；⑤所有患者知情，并簽署協議書。排除標準：①合并心腦血管、肝腎等系統嚴重原發性疾病者；②同時參與其他臨床試驗者；③伴有其他系統惡性腫瘤者。

1.3 方法

1.3.1 指標檢測 ①2組血清IGFBP3和Neuropilin-1水平測定：晨起空腹采集所有研究對象靜脈血，血樣靜置30 min，離心，取血清，置于-80 ℃保存待測；均應用酶聯免疫吸附(Elisa)法測定，試劑盒均由北京盛齊揚桓生物科技有限公司提供，以上檢測均用同一批次試劑測。②測定所有患者腫瘤灶大小。

1.3.2 分析指標 ①胃癌組和對照組血清IGFBP3和Neuropilin-1水平比較。②分析血清IGFBP3和Neuropilin-1表達與胃癌患者的性別、年齡以及腫瘤位置、大小、TNM分期、分化程度以及淋巴結轉移等臨床病理參數間的相關性。③對所有患者給予1年期的療后隨訪，記錄死亡病例情況。

1.4 統計學方法

以上數據均應用SPSS17.0軟件包分析，計量數據用均數±標準差表示，組間比較用t檢驗；計數資料以率表示，用χ2檢驗分析。

2 結果

2.1 2組血清IGFBP3和Neuropilin-1水平比較

與對照組比較，胃癌組患者血清IGFBP3明顯減少，Neuropilin-1明顯升高，比較差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 2組血清IGFBP3和Neuropilin-1水平比較(±s，μg·mL-1)

表1 2組血清IGFBP3和Neuropilin-1水平比較(±s，μg·mL-1)

組別例數IGFBP3Neuropilin-1對照組507．16±0．7912．39±1．35胃癌組983．04±0．3119．71±2．26t35．5224．60P<0．01<0．01

2.2 血清IGFBP3和Neuropilin-1的表達與胃癌臨床病理參數間的相關性

血清IGFBP3和Neuropilin-1的表達與胃癌患者的年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤位置無顯著相關(P>0.05)，而與TNM分期、分化程度以及淋巴結轉移呈顯著性相關(P<0.01)，見表2。

表2 血清IGFBP3和Neuropilin-1水平與胃癌臨床病理參數的相關性(±s，μg·mL-1)

表2 血清IGFBP3和Neuropilin-1水平與胃癌臨床病理參數的相關性(±s，μg·mL-1)

病理因素例數IGFBP3水平PNeuropilin-1水平P年齡/歲≥60552．99±0．68>0．0519．83±2．55>0．05<60433．06±0．7119．69±2．49性別男673．06±0．80>0．0519．78±2．44>0．05女313．02±0．7719．67±2．58腫瘤大小>5cm663．01±0．66>0．0519．86±2．79>0．05<5cm323．05±0．6819．66±2．65腫瘤位置胃體343．06±0．72>0．0519．62±2．89>0．05賁門或幽門643．02±0．6819．77±2．92TNM分期Ⅰ+Ⅱ313．27±0．44<0．0118．62±2．15<0．01Ⅲ+Ⅳ672．86±0．3921．57±2．26分化程度高、中分化303．29±0．41<0．0118．67±2．09<0．01低分化682．82±0．3421．68±2．29淋巴結轉移陰性293．22±0．36<0．0118．59±2．03<0．01陽性692．93±0．3321．46±2．31

2.3 死亡組和存活組血清IGFBP3和Neuropilin-1的表達比較

所有患者1年期隨訪結果：33例死亡，65例存活；死亡組患者入院時血清IGFBP3水平明顯低于存活組，而Neuropilin-1表達明顯高于存活組，比較差異有統計學意義(P<0.01)，見表3。

表3 死亡組和存活組患者血清IGFBP3和Neuropilin-1的表達比較(±s，μg·mL-1)

表3 死亡組和存活組患者血清IGFBP3和Neuropilin-1的表達比較(±s，μg·mL-1)

組別例數IGFBP3Neuropilin-1死亡組332．82±0．3222．02±2．46存活組653．27±0．3917．33±1．98t6．129．92P<0．01<0．01

3 討論

胃癌的早期診斷是當前臨床急需解決的重要醫學問題，除了常規檢查手段外，近年，采取腫瘤標志物進行篩查已成為一種重要診斷方式。血清生物學指標是近年臨床廣泛應用于各種腫瘤診斷的常規方法，具有特異性強、敏感性好以及便捷等特點[7]。以往研究證實，采用血清腫瘤標志物對胃癌進行診斷具有重要臨床意義；目前已探尋的血清標志物如多種糖類抗原(CA)[8]、癌胚抗原(CEA)[9]、α-1-微球蛋白/胰蛋白酶抑制劑前體(AMBP)[10]以及血管生成素樣蛋白(Ang)1和2[11]等。然而，上述血清腫瘤標志物均代表某一個方面的特性，且靈敏性較弱、特異性不高等不足，滿足不了胃癌數量不斷增多和發病機制日益復雜的需求。因此，尋找新的特異更高、敏感性更好的胃癌的血清標志物，對于胃癌的早期診斷及其預后判斷具有重要意義。

IGFBP3 基因位于人的染色體7p12-14，通過直接調控生長激素—島素樣生長因子間的終效應，在腫瘤細胞的增殖與凋亡中發揮重要作用。此外，IGF-1在結直腸癌、乳腺癌、胃癌以及卵巢癌等惡性腫瘤中高表達，且與上述惡性腫瘤惡性程度密切有關，而IGF-1發揮上述生物學活性主要通過IGFBP3介導完成[12]。研究表明，應用IGFBP3作為胃癌標志物基因，其高甲基化狀態與胃癌的病理分級、TNM分期以及淋巴結轉移等具有顯著相關性[13]。本研究結果顯示，胃癌組患者血清IGFBP3明顯減少(P<0.01)；血清IGFBP3的表達與胃癌患者的年齡、性別、大小、腫瘤位置無顯著性相關(P>0.05)，而與TNM分期、分化程度以及淋巴結轉移呈顯著性相關(P<0.01)；死亡組患者入院時血清IGFBP3水平明顯低于存活組，比較差異有統計學意義(P<0.01)。以上結果均表明，血清IGFBP3的表達水平可能與胃癌病情發展相關，也可能成為臨床評估預后的重要指標。

Neuropilin-1表達于腫瘤細胞，是血管內皮生長因子165以及其他血管新生相關血管內皮生長因子家族成員的受體，對腫瘤血管新生發揮重要作用；如果Neuropilin-1結合血管內皮生長因子家族成員則促進腫瘤血管的新生，促進腫瘤細胞增殖；如果Neuropilin-1結合Sema家族成員，則抑制腫瘤血管新生以及腫瘤細胞增殖[14]。以往研究顯示，Neuropilin-1與血管內皮生長因子通過調節血管生長，在胃癌的發生、浸潤以及轉移中發揮重要作用[15]。本研究結果顯示，胃癌組患者血清Neuropilin-1水平明顯升高(P<0.01)；血清Neuropilin-1的表達與胃癌患者的年齡、性別、大小、腫瘤位置無顯著性相關(P>0.05)，而與TNM分期、分化程度以及淋巴結轉移呈顯著性相關(P<0.01)；死亡組患者入院時血清Neuropilin-1表達明顯高于存活組，比較差異有統計學意義(P<0.01)；以上結果均表明，血清Neuropilin-1的表達水平可能與胃癌病情發展相關，也可能成為臨床評估預后的重要指標。

綜上所述，胃癌患者血清IGFBP3表達水平明顯降低，Neuropilin-1水平顯著增高，兩者與胃癌的臨床病理參數分化程度、TNM分期以及淋巴結轉移呈顯著性相關，可能成為臨床評估胃癌治療效果的重要指標。

[1] Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin，2011，61(2)：69-90.

[2] Zhang CD，Chen SC，Feng ZF，et al.Laparoscopic versus open gastrectomy for early gastric cancer in Asia：a meta-analysis〔J〕.Surg Laparosc Endosc Percutan Tech，2013，23(4)：365-377.

[3] Fatourou E，Ziogas D，Baltogiannis G.Moving from lymph node metastasis in gastric cancer to biological markers〔J〕.World J Surg，2010，34(5)：1140-1141.

[4] Xue M，Fang Y，Sun G，et al.IGFBP3，a transcriptional target of homeobox D10，is correlated with the prognosis of gastric cancer〔J〕.PLoS One，2013，8(12)：e81423.

[5] Van Cutsem E，de Haas S，Kang YK，et al.Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer：a biomarker evaluation from the AVAGAST randomized phase Ⅲ trial〔J〕.J Clin Oncol，2012，30(17)：2119-2217.

[6] International Union Against Cancer.TMN classification of malignant tumours〔M〕.6th ed.NewYork(NY)：Wiley，2002：102.

[7] 周 偉，魏 平，王興遠，等.血清腫瘤標志物水平改變對胃癌患者化療效果的評價價值〔J〕.實用癌癥雜志，2015，30(7)：979-981.

[8] Kim DH，Yun HY，Ryu DH，et al.Preoperative CA 125 is significant indicator of curative resection in gastric cancer patients〔J〕.World J Gastroenterol，2015，21(4)：1216-1221.

[9] Yin LK，Sun XQ，Mou DZ.Value of combined detection of serum CEA，CA72-4，CA19-9 and TSGF in the diagnosis of gastric cancer〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2015，16(9)：3867-3870.

[10] Huang H，Han Y，Gao J，et al.High level of serum AMBP is associated with poor response to paclitaxel-capecitabine chemotherapy in advanced gastric cancer patients〔J〕.Med Oncol，2013，30(4)：748.

[11] Engin H，UstündaY，Ozel Tekin I，et al.Plasma concentrations of Ang-1，Ang-2 and Tie-2 in gastric cancer〔J〕.Eur Cytokine Netw，2012，23(1)：21-24.

[12] 康軍朋，郭淑芹，張云良，等.結直腸癌組織IGF-1和IGF-3表達臨床意義分析〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2014，21(18)：1440-1444.

[13] Qu Y，Dang S，Hou P.Gene methylation in gastric cancer〔J〕.Clin Chim Acta，2013，424：53-65.

[14] 董 萍，蔡華偉，李 林.神經纖毛蛋白-1與腫瘤的關系〔J〕.重慶醫學，2015，44(3)：412-414.

[15] Akagi M，Kawaguchi M，Liu W，et al.Induction of neuropilin-1 and vascular endothelial growth factor by epidermal growth factor in human gastric cancer cells〔J〕.Br J Cancer，2003，88(5)：796-802.

(編輯：甘 艷)

Serum Levels of IGFBP3 and Neuropilin-1 of Gastric Cancer and Its Clinical Significance

DENGDan，LIYuanfa，CHENRuihong，etal.XiantaoFirstPeople'sHospital，Xiantao，433000

Objective To investigate serum levels of IGFBP3 and Neuropilin-1of gastric cancer and its correlation with clinicopathological parameter.Methods 98 patients with gastric cancer were analyzed，and 50 healthy cases were the control group.Serum levels of IGFBP3 and Neuropilin-1 in both groups were detected.Correlation of serum levels of IGFBP3 and Neuropilin-1 with clinicopathological parameter of gastric cancer was analyzed.Serum levels of IGFBP3 and Neuropilin-1 between survival group and death group were compared.Results Compared with the control group，serum level of IGFBP3 of gastric cancer obviously decreased and Neuropilin-1 remarkably increased(P<0.01).Serum levels of IGFBP3 and Neuropilin-1 had no significant correlation with age，sex，size，and tumor location(P>0.05)，and had significant correlation with TNM stage，differentiation，and lymph node metastasis(P<0.01).After 1-year follow up，there had 33 death and 65 survival，serum level of IGFBP3 in death group was remarkably lower than survival group，while Neuropilin-1 was obvioualy higher，there had statistical difference (P<0.01).Conclusion Serum level of IGFBP3 of gastric cancer obviously decreased and Neuropilin-1 remarkably increased，and are closely related with malignancy grade of gastric cancer，and could be one of important indicators of gastric cancer.

Gastric cancer；IGFBP3；Neuropilin-1；Correlation

433000 湖北省仙桃市第一人民醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.09.009

R735.2

A

1001-5930(2016)09-1417-03

2015-10-08

2016-01-25)