放射粒子聯合TACE介入治療原發性肝癌的療效以及對可溶性B7-H4的影響

葉世富 首 峰 張景俊 周永祥 羅志剛 周克明

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放射粒子聯合TACE介入治療原發性肝癌的療效以及對可溶性B7-H4的影響

葉世富 首 峰 張景俊 周永祥 羅志剛 周克明

目的 觀察放射粒子聯合肝動脈化療栓塞術(TACE)介入治療原發性肝癌的療效以及對可溶性B7-H4的影響。方法選擇原發性肝癌患者共62例，按數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組均31例。對照組應用TACE治療，再進行常規保肝治療。觀察組在對照組基礎上給予125I放射粒子植入術。比較2組患者治療后2年內生存率；檢測2組血清甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)以及外周血T 淋巴細胞亞群和自然殺傷細胞(NK)水平；比較2組治療前及治療后1周、1個月血清可溶性B7-H4水平。結果2組2年期隨訪顯示觀察組的2年期生存率為83.87%，對照組為54.84%，觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。觀察組治療后1個月患者血清AFP和CEA水平均明顯低于對照組，而CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK均明顯高于對照組(P<0.01)；治療后1周和1個月，觀察組可溶性B7-H4水平均明顯低于對照組同期水平，比較差異有統計學意義(P<0.01)。結論放射粒子聯合TACE介入治療原發性肝癌可明顯提高2年期生存率和免疫功能，降低血清AFP和CEA水平以及下調可溶性B7-H4表達。

放射粒子；原發性肝癌；肝動脈化療栓塞術；可溶性B7-H4

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1402～1405)

原發性肝癌為最常見惡性腫瘤之一，調查顯示，在我國范圍內原發性肝癌的發病率約占全球總數的43%，死亡人數約占全球的45%[1]。研究表明，大部分原發性肝癌患者在臨床確診時已處于疾病中晚期，無法對瘤灶進行切除。當前，臨床治療中晚期原發性肝癌首選肝動脈化療栓塞術(TACE)。但單純TACE療法可顯著降低患者的免疫功能，下調白細胞水平和肝功能等，故遠期療效往往欠佳[2]。

應用125I粒子進行腫瘤內植入目前已被臨床官方用于多種腫瘤的治療，均取得積極療效[3]。將125I粒子聯合TACE治療原發性肝癌也已獲得研究，療效確切[4]。本研究，在以往研究結果基礎上我們分析了125I粒子聯合TACE對原發性肝癌患者遠期療效、免疫功能的作用，并對該干預作用對患者血清可溶性B7-H4的影響進行了觀察。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本組研究選擇2010年1月至2015年3月本院收治的原發性肝癌患者共62例，隨機分為對照組和觀察組，每組均31例。觀察組男性19例，女性12例；年齡41～65歲，平均(55.43±7.27)歲；塊狀型20例，腫塊平均[(7.2 cm ×6.1 cm)±(3.3 cm ×2.5 cm)]，結節型8例，腫塊平均[(4.5 cm×3.2 cm)±(1.3 cm ×1.1 cm)]，彌漫型3例；Child 積分A 級9例，B 級19例，C級3例；AFP 陽性者25例，平均(528.72±63.95)ng/mL；乙肝病毒標記物陽性者20例。對照組中男性18例，女性13例；年齡40～64歲，平均(54.97±7.49)歲；塊狀型19例，腫塊平均[(7.3 cm ×6.0 cm)±(3.2 cm ×2.6 cm)]，結節型9例，腫塊平均[(4.4 cm×3.3 cm)±(1.4 cm ×1.1 cm)]，彌漫型3例；Chi1d 積分A 級8例，B 級20例，C 級3例；AFP 陽性者24例，平均(529.02±78.15)ng/mL；乙肝病毒標記物陽性者21例。2組患者之間基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，2組具有齊同可比性。原發性肝癌診斷標準：依據《原發性肝癌診療規范(2011年版)》[5]擬定，且所有患者經腹部影像學和甲胎蛋白(AFPU)檢查確診。病例入選標準：①符合原發性肝癌診斷標準者；②年齡40～65歲；③ECOG評分≤2分者；④符合《肝癌綜合性介入治療規范化條例》[6]中TACE適應證者；⑤所有患者知情，并簽署同意協議。病例排除標準：①不符合以上診斷標準和TACE適應證規定者；②伴有肝、腎、肺等臟器功能不全者；③轉移性肝癌或合并其他類型腫瘤者；④療程期間不配合用藥者；⑤正采用其他抗腫瘤藥物等相關治療者。

1.2 方法

對照組：應用TACE治療；局麻下通過股動脈穿刺將導管插至肝動脈行動脈造影，明確瘤灶大小、數目以及血供等情況，依據造影供血情況選擇相應導管行供血動脈化療栓塞，經導管緩慢灌注奧沙利鉑50 mg、吡柔比星20～40 mg，按吡柔比星10 mg+48%碘化油5 mL比例混合成乳劑，碘油用量≤15 mL；應用無菌0.9%生理鹽水沖洗，拔管，輕按約15 min，再行常規保肝治療；根據患者恢復情況行重復TACE治療，治療次數≤12次。

治療組：在對照組基礎上給予125I放射粒子植入術。TACE術后1周，依據掃描復查確定病灶大小、病灶周圍組織結構以及處方125I劑量和125I粒子表面活性輸入放射性粒子治療計劃系統。采取CT定期導航系統進針穿刺，DanyCT掃描確定針尖到達靶區，經針鞘將125I放射粒子植入病灶；植入成功后DanyCT掃描，觀察粒子分布以及并發癥情況；最后拔出穿刺針，加壓包扎即可。

1.3 觀察指標

①2組患者治療后2年內生存率：對所有患者給予2年的定期隨訪，記錄2組的生存和死亡情況，計算生存率。②2組血清甲胎蛋白(AFP)和癌胚抗原(CEA)水平：常規抽取所有患者外周血，離心獲取血清，分別于治療前和治療后1個月各測定1次。③2組外周血T 淋巴細胞亞群和自然殺傷細胞(NK)水平檢測：測定指標包括CD3+、CD4+、CD8+，并計算CD4+/CD8+；應用流式細胞儀法于治療前及治療后1個月各測定1次。④2組血清可溶性B7-H4水平測定：常規獲取血清，采取酶聯免疫吸附法于治療前及治療后1周、1個月進行測定，試劑盒由上海賣約爾生物技術有限公司提供。

1.4 統計學方法

應用SPSS 19.0軟件包分析數據，計量資料均以表示，并進行正態性檢驗，組間比較用t檢驗；計數資料以χ2檢驗處理，以P<0.05為比較差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組2年期隨訪生存率比較

2組2年期隨訪結果：對照組生存17例，死亡14例；觀察組生存26例，死亡5例。觀察組的2年期生存率為83.87%，對照組為54.84%，觀察組明顯高于對照組，比較差異有統計學意義(χ2=4.857，P<0.05)。

2.2 2組血清AFP和CEA水平比較

治療后1個月，2組患者血清AFP和CEA水平比治療前均明顯降低(P<0.01)；觀察組治療后1個月患者血清AFP和CEA水平均明顯低于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 2組血清AFP和CEA水平比較(±s，n=31)

表1 2組血清AFP和CEA水平比較(±s，n=31)

注：a為與同組治療前比較，P<0.01；b為與對照組治療后1個月比較，P<0.01。

組別時間AFP(mg/L)CEA(μg/L)對照組治療前2．41±0．27520．92±55．06治療后1個月0．95±0．12a325．58±33．92a觀察組治療前2．36±0．29522．03±54．76治療后1個月0．71±0．09ab203．61±21．82ab

2.3 2組T 淋巴細胞亞群水平比較

治療后1個月，對照組T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK無明顯變化；觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK比治療前均明顯升高(P<0.01)。觀察組治療后1個月CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK均明顯高于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 2組T 淋巴細胞亞群和NK細胞水平比較(±s，n=31)

表2 2組T 淋巴細胞亞群和NK細胞水平比較(±s，n=31)

注：a為與本組治療前比較，P<0.01；b為與對照組治療后1個月比較，P<0.01。

組別時間CD3+/%CD4+/%CD8+/%CD4+/CD8+NK對照組治療前54．19±6．2230．66±3．6233．80±3．650．92±0．1113．06±1．61治療后1個月53．81±6．1829．25±3．6734．01±3．850．90±0．1012．10±1．58觀察組治療前53．36±7．3430．03±3．4934．03±3．790．93±0．1212．96±1．49治療后1個月68．09±7．65ab40．11±4．71ab31．31±3．43ab1．31±0．15ab16．71±1．82ab

2.4 2組可溶性B7-H4水平比較

治療后1周，觀察組可溶性B7-H4水平比治療前明顯降低(P<0.01)；治療后1個月，2組可溶性B7-H4水平比治療前均明顯降低(P<0.01)；治療后1周和1個月，觀察組可溶性B7-H4水平均明顯低于對照組同期水平，比較差異有統計學意義(P<0.01)，見表3。

表3 2組可溶性B7-H4水平比較(±s，μg/L)

表3 2組可溶性B7-H4水平比較(±s，μg/L)

注：a為與本組治療前比較，P<0.01；b為與對照組治療后同期比較，P<0.01。

組別治療前治療后1周1個月對照組49．15±7．0648．43±6．8244．68±5．36a觀察組48．98±7．2144．12±5．30ab35．62±4．66ab

3 討論

TACE是指經肝動脈穿刺插管，在肝臟瘤灶供血血管內選擇性注入碘油與化療藥物混合劑，且經凝膠顆粒栓塞局部血管而達到治療的目的[7]。以往治療常將TACE作為肝癌根治術后的輔助方法，近年來該法已廣泛用于臨床并取得了較為滿意的治療效果，TACE目前已成為臨床治療中晚期原發性肝癌的主要療法[8]。本研究中將TACE法用于對照組患者，結果顯示該療法在2年期生存率、降低血清AFP和CEA水平方面均發揮了積極作用，結果與以前相關研究報道相似[9]。然而，本研究結果也顯示單純TACE治療在發揮療效同時，也下調了CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK水平，即降低了患者的免疫功能，相同的結果已得到研究證實[10]；故在TACE基礎上給予適當療法，提高原發性肝癌治療效果的同時改善患者免疫功能等為當前面臨的迫切問題。

125I粒子植入對腫瘤的治療已得到廣泛報道，其對原發性肝癌的干預療效也已證實確切[4]。125I粒子對原發性肝癌的治療機制可能包括：射線直接斷裂腫瘤細胞核DNA的雙鏈和單鏈，或者射線使水分子電離，生成自由基，后者損傷DNA鏈[11]。研究證實，125I粒子組織間放射對惡性腫瘤手術侵襲發揮了一定的防御作用，對患者的機體免疫功能也具有增強效果[12]。本組結果顯示，在常規TACE治療基礎上給予125I粒子治療可明顯提高2年期生存率，下調血清AFP和CEA水平，上調CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK，以上結果與對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.01)。以上結果均提示了，125I粒子聯合TACE介入治療原發性肝癌起到了協同治療效應，值得臨床借鑒使用。

B7-H4位于人體染色體1p11.1，編碼區共849個堿基，包括5個內含子和6個外顯子；B7-H4可抑制細胞因子分泌、T細胞增殖以及細胞周期進程等對細胞免疫應答發揮負相調控作用。B7-H4能夠可溶性存在于血清中，研究顯示血清可溶性B7-H4水平增高經T細胞的負向調節，利于癌細胞免疫逃逸，從而促進腫瘤在體內的生長，進而引起腫瘤的發生[13]。近年研究發現，可溶性B7-H4可能在原發性肝癌的病程中起到重要的作用，其表達水平與與肝細胞肝癌的腫瘤大小、病理分期等密切相關。血清可溶性B7-H4也可能是臨床監測原發性肝癌療效的可靠標志物[14-15]。本結果顯示，治療后1周，125I粒子聯合TACE介入治療組可明顯降低患者可溶性B7-H4水平(P<0.01)；治療后1周和1個月，125I粒子聯合TACE介入治療組患者血清可溶性B7-H4水平均明顯低于對照組同期水平，比較差異有統計學意義(P<0.01)。提示了125I粒子聯合TACE介入治療原發性肝癌發揮了更好的治療效果。

綜上所述，125I粒子聯合TACE介入治療原發性肝癌可明顯提高患者2年期生存率，下調血清AFP和CEA水平，提高T淋巴細胞亞群和NK細胞水平，下調患者血清可溶性B7-H4水平。

[1] 莫春梅，榮 震，胡振斌，等.中醫藥治療原發性肝癌介入術后(TACE) 綜合征研究進展〔J〕.遼寧中醫藥大學學報，2012，14(11)：75-76.

[2] 郭 錳，張成輝，徐 赟，等.中醫綜合療法輔助肝動脈灌注治療晚期原發性肝癌43例〔J〕.中國實驗方劑學雜志，2014，20(15)：195-199.

[3] Wang S，Shi G，Meng X.Clinical curative effect of percutaneous vertebroplasty combined with125I-seed implantation in treating spinal metastatic tumor〔J〕.Pak J Pharm Sci，2015，28(3 Suppl)：1039-1042.

[4] Peng S，Yang QX，Zhang T，et al.Lobaplatin-TACE combined with radioactive125I seed implantation for treatment of primary hepatocellular carcinoma〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2014，15(13)：5155-5160.

[5] 中華人民共和國衛生部.原發性肝癌診療規范(2011年版)〔J〕.臨床肝膽病雜志，2011，27(11)：1141-1159.

[6] 中華醫學會中華放射學雜志編委會介入放射學組.肝癌介入治療規范化條例(草案)〔J〕.中華放射學雜志，2001，35(12)：887-891.

[7] Liu L，Chen H，Wang M，et al.Combination therapy of sorafenib and TACE for unresectable HCC：a systematic review and meta-analysis〔J〕.PLoS One，2014，9(3)：e91124.

[8] Li KW，Li X，Wen TF，et al.The effect of postoperative TACE on prognosis of HCC：an update〔J〕.Hepatogastroenterology，2013，60(122)：248-251.

[9] 包長斌，劉明濤，蔣 林，等.肝動脈化療栓塞術治療中晚期原發性肝癌的療效分析〔J〕.重慶醫學，2012，41(32)：3424-3425.

[10] DasGupta S，Murumkar PR，Giridhar R，et al.Current perspective of TACE inhibitors：a review〔J〕.Bioorg Med Chem，2009，17(2)：444-459.

[11] Ma JX，Jin ZD，Si PR，et al.Continuous and low-energy125I seed irradiation changes DNA methyltransferases expression patterns and inhibits pancreatic cancer tumor growth〔J〕.J Exp Clin Cancer Res，2011，30：35.

[12] 李 波，羅開元，邵慶華，等.烏司他丁結合125I粒子組織間放射治療惡性腫瘤的臨床觀察〔J〕.中國藥物與臨床，2002，2(5)：320-321.

[13] Smith JB，Stashwick C，Powell DJ Jr.B7-H4 as a potential target for immunotherapy for gynecologic cancers：a closer look〔J〕.Gynecol Oncol，2014，134(1)：181-189.

[14] 梁衛明，陳義雄，陳建業，等.可溶性B7-H4在肝癌患者血清中的表達及介入治療和手術治療對其表達的影響〔J〕.中華實驗外科雜志，2014，31(11)：2554-2555.

[15] 王 東，周 娟，張健清，等.sB7-H4和GP73在肝細胞肝癌患者血清中的表達及其臨床意義〔J〕.中國熱帶醫學，2015，15(6)：658-660.

(編輯：甘 艷)

Curative Effect of Radion Combined with TACE Intervention for Primary Liver Cancer and Its Influence on Soluble B7-H4

YEShifu，SHOUFeng，ZHANGJingjun，etal.JianyangPeople'sHospital，Jianyang，641400

Objective To observe the curative effect of radion combined with transcatheter arterial chemoembolization(TACE) intervention for primary liver cancer and its influence on soluble B7-H4.Methods 62 patients with primary liver cancer were randomly divided into the control group and the treatment group according to the random number table method，31 cases in each.The control group were treated by TACE and routine liver-protective therapy.Based on the control group，the observation group were given125I radioactive seed implantation.2-year survival rates of the 2 groups were compared.Serum levels of AFP，CEA，T lymphocyte subpopulation of peripheral blood and NK were detected between the 2 groups.Serum soluble B7-H4 was compared the 2 groups before and 1 week and 1 month after treatment.Results Serum levels of CEA and AFP in the observation group 1 month after treatment were obviously lower than that before treatment，while CD3+、CD4+、CD4+/CD8+and NK in the observation group were evidently higher than those of the control group(P<0.01).2-year survival rate of the observation group was 83.87%，which was higher than that of the control group，54.84% (P<0.05).AFP and CEA 1 month after treatment of the observation group were lower than those of the control group，while CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK were higher than those of the control group (P<0.01).1 week and 1 month after treatment，serum soluble B7-H4 of the observation group was lower than the control group，there had statistic difference (P<0.01).Conclusion Radion combined with TACE intervention for primary liver cancer can improve immune function and 2-year survival rate，and decrease serum AFP，CEA and soluble B7-H4.

Radion；Primary liver cancer；Transcatheter arterial chemoembolization；Soluble B7-H4

641400 四川省簡陽市人民醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.09.004

R735.7

A

1001-5930(2016)09-1402-04

2015-11-04

2016-04-05)