ERCC1、XRCC1表達對晚期NSCLC患者化療療效與預后的影響

劉 源

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ERCC1、XRCC1表達對晚期NSCLC患者化療療效與預后的影響

劉 源

目的 探討晚期非小細胞肺癌(NSCLC)組織中切除修復交叉互補基因1(ERCC1)、X射線交叉互補修復基因1(XRCC1)表達對患者化療療效與預后的影響。方法選取給予鉑類藥物方案治療的晚期NSCLC患者78例，采用免疫組化SP法檢測NSCLC組織標本中ERCC1、XRCC1蛋白表達水平，比較不同ERCC1、XRCC1表達水平患者的臨床療效、疾病進展時間(TTP)以及中位生存時間(MST)。結果78例患者中，ERCC1陽性表達率為43.6%(34/78)，XRCC1陽性表達率為34.6%(27/78)；根據ERCC1、XRCC1表現分為+/+組16例、+/-或-/+組29例、-/-組33例。+/+組、+/-或-/+組、-/-組臨床療效、TTP及MST依次上升，3組比較差異均具有統計學意義(P<0.05)。結論晚期NSCLC組織中ERCC1、XRCC1表達是評估患者化療療效與預后的重要因素之一。

ERCC1；XRCC1；非小細胞肺癌；化療療效

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1396～1398)

非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的80%，約75%的患者發現時已處于中晚期，失去了手術機會，預后很差[1]。目前以鉑類為基礎的化療仍是治療晚期NSCLC的主要方案，但臨床上尚無有效的檢測方法用于化療藥物的篩選。有研究表明，肺癌組織中切除修復交叉互補基因1(ERCC1)以及X射線交叉互補修復基因1(XRCC1)不僅可以作為患者生存預后指標，還可以預測含鉑化療方案的療效[2-3]。本研究通過檢測晚期NSCLC組織中ERCC1、XRCC1的表達水平，探討其不同表達水平與以鉑類為主的化療方案療效和預后的關系。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取我院2010年6月-2013年5月收治的晚期NSCLC患者78例，其中男性45例，女性33例；年齡45～78(68.9±3.5)歲；組織學類型：鱗癌28例，腺癌50例；TNM分期：Ⅲb期31例，Ⅳ期47例；功能狀態(PS)評分：0～1分40例，2分38例。所有患者均經皮肺穿刺或者纖維支氣管鏡活檢病理證實為NSCLC，CT檢查有可測量病灶，預計生存時間>6個月，且化療前未接受任何治療；排除心肝腎等臟器嚴重功能障礙及化療禁忌證。

1.2 化療方法

78例患者均予吉西他濱+順鉑(GP)方案進行治療。吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天；順鉑80 mg/m2，第1天。21 d為1個周期，共4～6個周期。

1.3 ERCC1和XRCC1檢測方法及結果判定

1.3.1 檢測方法 采用免疫組化SP法，組織石蠟包埋，連續4μm厚切片4張，ERCC1和XRCC1一抗均以1∶100的比例稀釋濃度，嚴格按照試劑盒說明進行操作，行二甲苯脫蠟，酒精梯度水化；以PBS沖洗；每張切片加入3%過氧化氫溶液50 μl，在室溫下孵育10 min；以PBS沖洗；以山羊血清工作液封閉，在室溫下孵育10 min后倒去；其中2張滴加鼠抗人ERCCI一抗(北京中杉金橋公司)，2張滴加兔抗人XRCCI一抗(北京博奧森生物技術有限公司)；在室溫下孵育3 h；以PBS沖洗3次；加入二抗，在室溫下孵育10 min；PBS沖洗3次；加入鏈霉卵白素工作液，在室溫下孵育10 min；以PBS沖洗3次；DAB顯色，在室溫下孵育5 min；用蘇木精復染細胞核，酒精脫水，二甲苯透明，最后以中性樹膠封片。

1.3.2 判定標準 隨機選取腫瘤區域5個高倍視野，分別計數100個細胞，根據染色強度及染色陽性所占細胞數百分比評分。染色強度：棕褐色計3分，棕黃色計2分，黃色計1分，不著色計0分；陽性細胞百分比：>75%計4分，>50%～75%計3分，>25%～50%計2分，>5%～25%計1分，≤5%計0分。將上述兩項評分相乘，0～1分為陰性表達，≥2分為陽性表達。

1.4 觀察指標

觀察不同ERCC1、XRCC1表達水平患者的臨床療效、疾病進展時間(TTP)以及中位生存時間(MST)，并進行統計分析。

1.5 療效判定標準

按照RECIST標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)以及進展(PD)，有效率(RR)=CR+PR。

1.6 統計學處理

采用SPSS 13.0軟件分析數據。計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，以均數±標準差表示。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ERCC1、XRCC1在NSCLC組織中的表達

78例患者中，ERCC1陽性表達率為43.6%(34/78)，XRCC1陽性表達率為34.6%(27/78)。根據ERCC1、XRCC1表現分為+/+組16例、+/-或-/+組29例、-/-組33例。

2.2 不同ERCC1、XRCC1表達水平患者的臨床療效比較

+/+組、+/-或-/+組、-/-組臨床療效依次上升，3組比較差異均具有統計學意義。見表1。

表1 不同ERCC1、XRCC1表達水平患者的臨床療效比較(例，%)

2.3 不同ERCC1、XRCC1表達水平患者的TTP、MST比較

+/+組、+/-或-/+組、-/-組TTP、MST依次上升，3組比較差異均具有統計學意義。見表2。

表2 不同ERCC1、XRCC1表達水平患者的TTP、MST比較

3 討論

含鉑雙藥是臨床上治療NSCLC的主要化療方案，相較于靶向治療，目前仍缺乏可預測化療療效及不良反應的明確生物標記物。ERCC1、XRCC1作為參與DNA修復的關鍵基因，是近年來鉑類藥物化療標記物研究的熱點。鉑類藥物作用于腫瘤細胞DNA分子中的鳥嘌呤，結合DNA形成鉑類-DNA復合物，從而抑制腫瘤細胞DNA合成，并產生細胞毒性作用。ERCC1為核苷酸切除修復途徑(NER)中的關鍵基因，NER途徑則為DNA修復的主要途徑，可阻斷鉑類與DNA結合，并可修復DNA鏈之間的交聯，從而產生耐藥[4]。XRCC1為堿基切除修復途徑(BER)的重要基因，可與多種堿基切除修復相關蛋白結合形成復合物，并參與因烷化劑和氧化劑所致的DNA單鏈斷裂及堿基損傷修復，在維持基因組的穩定中具有關鍵作用，另外還可參與鉑劑造成的DNA損傷修復過程[5]。

陳鑫等在一項對胃癌的研究中顯示，ERCC1、XRCC1表達陰性的患者能從化療中獲益，生存期顯著高于表達陽性的患者[6]。近年來多項研究發現，肺癌組織中ERCC1和XRCC1的表達水平，與鉑劑為主的化療方案療效及預后具有相關性[7-8]。Simon等研究證實，腫瘤組織ERCC1表達水平與鉑類化療的臨床療效和生存期呈負相關，其表達水平越低，對鉑類的敏感性越高，療效越好，生存期越長[9]。Tiseo等研究表明，XRCC1為晚期NSCLC一線化療的預后因素[10]。本研究根據ERCC1、XRCC1表達情況將晚期NSCLC患者分為+/+組、+/-或-/+組、-/-組，結果顯示+/+組、+/-或-/+組、-/-組臨床療效、TTP及MST依次上升(P<0.05)，與上述研究結果基本一致。

綜上所述，晚期NSCLC組織中ERCC1、XRCC1表達是評估患者化療療效與預后的重要因素之一。

[1] 湯釗猷主編.現代腫瘤學〔M〕.上海：復旦大學出版社，2011.

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[10] Tiseo M，Bordi P，Bortesi B，et al.ERCC1/BRCA1 expression and gene polymorphisms asprognostic and predictive factors in advanced NSCLC treated with or without Cisplatin〔J〕.Br J Cancer，2013，108(8)：1695-1703.

(編輯：甘 艷)

Effects of ERCC1 and XRCC1 Expression on the Efficacy and Prognosis of Chemotherapy for Advanced NSCLC

LIUYuan.NanyangSecondPeople'sHospital,Nanyang,473012

Objective To investigate the effect of excision repair cross complementing gene 1 (ERCC1) and X ray cross complementing repair gene 1 (XRCC1) expression on the efficacy and prognosis of chemotherapy for advanced NSCLC.Methods78 cases of advanced NSCLC treated with platinum drug regimens were selected,ERCC1,XRCC1 protein expression levels in NSCLC tissue specimens were detected by immunohistochemical SP method,and clinical curative effect,progression of the disease time (TTP) and median survival time (MST) in patients with different ERCC1,XRCC1 expression levels were compared.ResultsIn 78 patients,ERCC1 positive expression rate was 43.6% (34/78),the positive expression of XRCC1 was 34.6% (27/78);according to ERCC1,XRCC1 expression,patients were divided into + / + group (n=16),+ /-or-/ + group (n=29),-/-group (n=33).In + / + group,+ /-or-/ + group,and-/-group,the clinical curative effect,TTP and MST rise in order,the difference had statistical significance (P<0.05).Conclusion The expression of ERCC1 and XRCC1 is one of the important factors to evaluate the efficacy and prognosis of chemotherapy for advanced NSCLC.

ERCC1;XRCC1;Non small cell lung cancer(NSCLC);Chemotherapy efficacy

473012 河南省南陽市第二人民醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.09.002

R734.2

A

1001-5930(2016)09-1396-03

2015-09-12

2016-07-06)