骨質疏松骨折研究的攻堅者
——記南京大學醫學院助理研究員張翼峰

骨質疏松骨折研究的攻堅者
——記南京大學醫學院助理研究員張翼峰

本刊記者 李明麗

張翼峰

1755年，在英國愛丁堡的一個小實驗室里，英國化學家、物理學家約瑟夫·布萊克首次發現了鎂元素的存在。自此以后，人類開始了對鎂——這種活潑金屬材料的不斷探索和研究。隨著金屬材料科學的發展，人們試圖將鎂用于骨科臨床：自19世紀30年代始，骨科醫生提出降低鎂金屬降解的速度，提高鎂金屬材料的強度與韌性。“因為純鎂太脆了，很難直接應用在骨組織當中。”南京大學醫學院助理研究員張翼峰對鎂的骨科應用歷史進行了回顧。

目前，我國已進入老齡化社會，國家統計局數據顯示，我國50歲以上人口已達3億，其中老年性骨質疏松患者超過7000萬。相對于年輕人的骨折，老年性骨質疏松骨折較難愈合，且二次手術取出骨折固定物時發生意外的危險也會大大增加。張翼峰及其團隊一直在尋找理想的骨折內固定材料，以求材料自身能夠在體內降解從而避免二次手術，這個方向上的突破將會推動目前臨床骨科手術范式的革新以及現有醫用材料產業格局的大變動。

金屬鎂成骨作用的研究

2001年，張翼峰進入山西醫科大學臨床醫學專業學習。畢業后，張翼峰沒有如大多數同窗好友一樣從事醫生職業，而是選擇到鄉下去做大學生村官。在基層，張翼峰一面跟著鄉領導處理鄉村日常事務，一面讀書學習準備自己的專業課程。一年后，他考上了北京大學的研究生。雖然之后整日與繁重的科學實驗和各種數據處理作伴，但短暫的村官經歷已經讓張翼峰充滿對社會組織運行的興趣，以及國家發展道路的堅定信心。2010年碩士畢業后他再次進入基層鍛煉，進一步拓展了自己的世界觀和人生觀。他說：“很多人認為基層很低很不光鮮，但就是這龐大的基層力量支撐起我們國家的偉大崛起。兩次下基層的體驗對我幫助非常大，不僅讓我初步了解了我國基層社會的實際情況，豐富了我的人生經歷，更重要的是大大重建了我的內心世界。”

2007年，張翼峰師從北京大學工學院生物工程系鄭玉峰老師，攻讀碩士學位。鄭玉峰老師長期從事鎂合金在骨科和心血管應用方面的研究，“雖然碩士期間我的課題是納米材料的生物安全性評價，但課題和骨科有直接聯系，我也是在這時開始接觸醫用骨科可降解金屬的，所以是鄭老師領我入門的。”張翼峰表示。正是在這個時候，包括當時德國漢諾威醫學院的Frank. Witte教授和香港中文大學秦嶺教授課題組都發現鎂金屬在動物體內顯著的成骨效應，但鎂金屬的成骨機制還不為人知。如果能很好地解釋這種現象，并將之應用于難愈合的骨質疏松骨折修復，將是鎂金屬在骨科植入材料應用方面的一個突破。在鄭老師的推薦下，張翼峰畢業后赴香港中文大學醫學院跟隨秦嶺教授進行鎂金屬成骨機理的研究。

一開始，課題思路遲遲不能打開。終于，事情有了轉機。張翼峰清楚地記得在2011年的冬天，秦嶺教授找到他，并在手頭的紙上畫出大鼠股骨的橫斷面，指著皮質骨外周的骨膜部位，對張翼峰說道：“鎂造成的新生骨存在于皮質骨的最外層，那它就很可能和骨膜有聯系，你可以嘗試把骨膜剝離，看看有什么效果。”，張翼峰當時便覺得找到了清晰的方向，于是他立即造模，在剝離骨膜之后，發現骨髓腔植入鎂金屬后的成骨作用果然消失了。接下來的研究就更加系統地闡釋骨膜中的感覺神經遞質在骨生成中的作用。“秦嶺教授給了我最關鍵的啟示，確定了我研究的正確方向，把面變成線，再逐步就線上的節點一一進行突破。”張翼峰說道。

人體長骨最外層有一層薄膜，稱作骨膜，骨膜是動物長骨表面的一層薄薄的纖維膜，其中分布有大量的感覺神經纖維和干細胞。張翼峰和合作者許建坤博士發現植入骨髓腔的鎂針降解后產生的鎂離子可以擴散到骨膜部位，增強骨膜組織中感覺神經末梢突觸的可塑性，從而使神經末梢釋放出更多的神經遞質CGRP（降鈣素基因相關肽）。“我們發現神經纖維的末端可以釋放具有成骨作用的神經遞質，而鎂離子可以刺激更多這種神經遞質的釋放。”張翼峰介紹道。

鎂的成骨效應預示其可以用于促進難愈合的骨質疏松骨折的愈合。但鎂金屬在體內會快速降解，其強度也會在較短時間內下降，從而難以持續固定骨折斷端。因此，張翼峰等人設計了不銹鋼髓內針藥物遞送支架，支架中空可加載鎂金屬細針，支架中部與骨折線所在部位開有交替排列孔洞，可使支架內的鎂離子釋放到骨折斷端部位。這種含鎂的不銹鋼髓內針支架顯著促進了骨質疏松大鼠股骨骨折的愈合。這是材料學界和骨科學界首次在動物模型中用鎂金屬促進了骨質疏松骨折的愈合。

在經歷了5年的艱苦研究后，張翼峰等人的工作于2016年8月底以Article的形式在線發表于權威醫學雜志Nature Medicine。其中，設計的藥物加載髓內針支架獲得2015年第43屆“日內瓦國際發明獎”銀獎，并申請國際專利。

部分作者合影——左二為許建坤博士，左四為張翼峰博士。

科研合作的重要性

科學研究發展到今天，往往需要大量的合作來共同解決問題，對此張翼峰深有體會。這項工作的合作者包括：香港中文大學醫學院、北京大學工學院、德國柏林大學醫學院、美國德克薩斯A&M大學健康科學中心、美國拉什大學的材料學領域、骨關節科學領域、干細胞領域的科學家。如今，在南京大學醫學院任職的張翼峰說：“現在科學研究越來越細化和系統化，一項完整的研究課題包含的工作量很大，其中涉及到的很多技術很難獨立完成，需要各方面的協助，所以加強各個機構間的合作是今后科研發展所必須的。”

回首走過的道路，品質正直、待人真誠的張翼峰很感謝北京大學對他培養，“北大給我的影響是潛移默化的，也是深刻久遠的。北大的思想自由、兼容并包不僅僅是在學術上對所有老師學生的尊重和保護，也在精神上讓我們發現自己對真善美的本能追求。”張翼峰表示。

目前，南京大學醫學院與南京師范大學和北京大學合作，對鎂金屬降解行為進行可控設計，后續研究將克服純鎂及鎂合金短期內快速降解的缺陷，保持鎂金屬材料在體內形態和力學性能的完整至骨折愈合完成。

“我們都知道，目前骨折以后需要用到不銹鋼、鈦板等材料進行固定，骨折愈合后還要經過二次手術將這些材料取出來，我們的目標是用鎂金屬替代傳統費可降解金屬，免去病人骨折二次手術。”張翼峰談及下一步的計劃時說道。據悉，課題組有望在不久的將來設計出能夠直接用于人體的可降解鎂金屬骨折內固定材料，能夠顯著促進骨質疏松骨折愈合，同時避免二次手術，減輕病人手術痛苦和經濟負擔。