健康密碼：細胞自噬機制的重大價值

姜疆

在適應饑餓或應對感染等許多生理進程中，細胞自噬機制都有重要意義，大隅良典的發現為理解這些意義開辟了道路。

2016年的諾貝爾生理學或醫學獎日前已經揭曉。在273位被提名的科學家中，日本科學家大隅良典（日文：大隅良典/おおすみよしのり；英文：Osumi Yoshinori）最后折桂，北京時間10月3日17：30分，諾貝爾基金會宣布將2016年的諾貝爾生理學或醫學獎授予大隅良典教授，以表彰他在自噬反應（autophagy）領域做出的卓越貢獻。

大隅良典，是日本分子細胞生物學家。他1945年生于日本福岡縣，1974年獲東京大學博士學位。在美國紐約洛克菲勒大學度過三年之后，他回到東京大學，并于1988年建立了自己的研究團隊。現年71歲的大隅良典現任日本綜合研究大學院大學名譽教授、基礎生物學研究所名譽教授，大隅良典的專長是生物學，特別是分子生物學領域，其最知名的成就，是闡明細胞自噬的分子機制和生理功能，是細胞自噬研究的先驅。今年7月11日大隅良典在《Developmental Cell 》上宣布：他們成功探明了細胞自噬（autophagy）的啟動機制，這對預防和治療由細胞自噬引發的多種疾病有重要意義。

諾貝爾生理學或醫學獎評選委員會在10月3日發布的新聞公報中指出，大隅良典的研究成果有助于人類更好地了解細胞如何實現自身的循環利用。在適應饑餓或應對感染等許多生理進程中，細胞自噬機制都有重要意義，大隅良典的發現為理解這些意義開辟了道路。

細胞自噬是近年來熱門研究領域，詞語“autophagy”源自希臘詞語“auto-”和“phagein”，前者意思是“自我”（self），而后者的意思則是“去吃”（eating），而“自噬”表示的字面意思是就是“自己把自己吃掉”（self-eating），實則是一種細胞自身成分降解和循環的基本過程。通俗地說，細胞可以通過降解自身的非必需成分來提供營養和能量，也可以降解一些毒性成分以阻止細胞損傷和凋亡。

正是通過大隅良典等科學家的不懈努力，現如今我們知道：細胞自噬是真核細胞內廣泛存在的一種高度保守的生命現象，是細胞在缺氧、饑餓等應激條件下通過自我分解受損、變形或失去功能的蛋白質和細胞器以維持細胞內環境的穩態和基因組穩定性的一種方式，有利于使細胞在生長或環境改變導致的應激和壓力條件下獲得生存優勢。它既是細胞的一種自我保護機制，也是一種與凋亡并列的程序性死亡機制。

發現細胞自噬機制的艱難歷程

在大隅良典等科學家的不懈努力下，今天我們對細胞自噬有了一定的了解，可是，搞清細胞自噬機制卻歷經了很多坎坷。

上世紀中期，科學家發現，細胞能將自己內部的多余的蛋白質和細胞成分打包在一起用膜包起來（也被稱為“自噬體”），形成囊泡并運送到溶酶體（細胞中的小隔間，可以降解細胞成分），從而將其降解。打個比方，就好像打包好自己家的垃圾，通過垃圾車拉走，送到了垃圾回收站。

研究人員發現，正常大鼠肝細胞中存在包含退化細胞質的膜結構，但其豐度在灌注胰高血糖素之后或暴露于有毒物質之中時會大幅提升。在認識到這種結構具有消化細胞內部分內容物的能力后， 1963年，克里斯汀？德·迪夫創造了“自噬”這個詞，并在發表的文章中廣泛討論了這個概念。

幾年后，基于電子顯微鏡的觀察結果，科學家發現了哺乳動物細胞中也存在這種自噬現象。研究人員接下來發現：自噬現象本身處于低水平狀態，但在各種組織包括腦、腸、腎、肺、肝、前列腺、皮膚和甲狀腺的分化和重塑期間，這種現象加劇。此外，除了單細胞真核生物中存在自噬現象，在阿米巴原蟲、眼蟲、四膜蟲、昆蟲和青蛙等后生動物中也發現了這種機制。

在隨后的幾十年里，該領域的進展有限，其作用機制和規律并沒有得到很好的理解。當時人們還弄不明白細胞為什么要這樣做，以及我們人類細胞是否也存在這樣的行為。

直到上世紀90年代初，近30年過去，許多根本性問題仍無法確認：自噬過程是如何啟動的？自噬體是如何形成的？自噬對細胞和有機體的存活有多重要？自噬在人類疾病中扮演什么角色？大隅良典的工作顯著改變了人們對這一重要細胞過程的理解。

相關專家介紹，大隅良典的重要成就是利用酵母開展實驗，發現了對細胞自噬機制具有決定性意義的基因。基于這一研究成果，他隨后又闡明了自噬機制的原理，并證明人類細胞也擁有相同的自噬機制。

20世紀90年代，大隅良典帶領其研究團隊以酵母菌作為生物細胞的模板在研究細胞自噬的啟動和進展過程獲得重大突破，證明了酵母菌內存在細胞自噬現象，找到了識別和描述細胞自噬過程中重要基因的方法，并確認了細胞自噬機制上的15個起關鍵作用的基因。

大隅良典用面包酵母作為模型系統研究自噬，在檢驗了酵母細胞中確實存在自噬現象后，他開發出一種方法，能夠識別和鑒定涉及這些過程的關鍵基因，他將第一個發現的突變基因命名為自噬基因1（APG1），隨后報告了一系列真核細胞自噬機制必不可少的基因，命名為APG1-APG15。隨著在酵母和其他物種中鑒定出的新自噬基因，ATG作為基因縮寫命名在此后的學術研究中得到統一使用。

1993年，大隅良典發表了他在酵母15個基因中的開創性發現。隨后，他在酵母和哺乳動物細胞中克隆了這些基因并闡明了編碼蛋白質的功能。

在接下來的幾年中，大隅良典克隆了ATG基因，并描述了一系列蛋白質產物的功能，包括在實驗室證明自噬能參與調解細胞物質合成、降解和重新利用之間的代謝平衡，影響生物生命過程特別是響應饑餓等方面的作用。

基于大隅良典的開創性發現，自噬在人體生理和疾病中的重要性現在獲得了廣泛認可。同時，大隅良典的先驅性研究激起科學家對自噬的巨大興趣。該領域已成為生物醫學研究的最熱門領域之一，自2000年起相關出版物的數量顯著增加。

2001年，東京大學的生物化學與分子生物學教授Noboru Mizushima報道了Atg5的功能，這被認為是哺乳動物分子機制研究的第一環。2003年，以酵母的自噬相關基因為標準進行了統一命名，以“autophagy”中的字母ATG命名，后面加數字以區分不同的基因。2005年，密歇根大學生物化學家的Daniel Klionsky創辦了第一本自噬雜志。2016年，東京大學的研究團隊發現了Atg13在自噬啟動復合物中起到重要調節作用。