重視活血化瘀類中藥在EDED領(lǐng)域的研究

戴繼燦李蘭群裴曉華李曰慶

1. 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院（上海 200001） 2. 北京中日友好醫(yī)院3. 北京中醫(yī)藥大學附屬第三醫(yī)院 4. 北京中醫(yī)藥大學附屬東直門醫(yī)院

·專家述評·

重視活血化瘀類中藥在EDED領(lǐng)域的研究

戴繼燦1李蘭群2裴曉華3李曰慶4

1. 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院（上海 200001） 2. 北京中日友好醫(yī)院3. 北京中醫(yī)藥大學附屬第三醫(yī)院 4. 北京中醫(yī)藥大學附屬東直門醫(yī)院

陰莖勃起功能障礙（Erectile Dysfunction，簡稱ED）是影響男性性生活質(zhì)量的常見疾病，國、內(nèi)外流行病學資料顯示[1,2]，在有性生活人群中，ED的發(fā)生率高達39.4%，且隨伴發(fā)疾病以及年齡而增加。因此，隨著我國逐步進入老齡化社會，ED患病人數(shù)呈現(xiàn)上升態(tài)勢。

一、EDED治療領(lǐng)域現(xiàn)狀

目前治療ED的方法以口服藥物治療應(yīng)用最廣泛，臨床一線最常用的口服西藥為5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5i），雖然該類藥對多數(shù)ED患者有效，但療效也受ED病情及病因的制約，對中度ED患者，其療效為70%～80%，對重度ED患者，則僅有40%，對心因性ED患者，其療效可達90%，但對神經(jīng)性ED患者，其療效只有40%左右[3-5]，總體而言，PDE5i只能讓65%～70%患者成功完成性交[6]，作為化學合成藥物，它存在一些使用禁忌證，同時其副作用也不容低估，對三種PDE5i（西地那非、伐地那非和他達那非）10年間在心血管事件和死亡發(fā)生率的報道進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)[7]，三種藥共發(fā)生不良事件26 451例，其中，死亡病例數(shù)為2 181例（8.2%），心血管事件病例數(shù)為3 162例（12%）。因此，該類最常用的ED治療藥物存在對部分患者療效欠佳，甚至嚴重副作用，且對身體狀況無法象中藥一樣進行整體調(diào)整而阻止和延緩ED病情進展（ED一般被認為是機體全身整體狀況的局部體現(xiàn)）等缺點[3]。其它治療方法如，陰莖海綿體局部注射藥物、物理真空負壓吸引、手術(shù)治療等也存在一些缺陷，使得其應(yīng)用受到限制[8]：如陰莖海綿體局部注射藥物治療，存在用藥不便、局部疼痛、易于出現(xiàn)異常勃起及海綿體纖維化等局限和副作用；物理真空負壓吸引治療存在陰莖疼痛、麻木和射精延遲等副作用，并且陰莖為被動的靜脈充血，導致陰莖頭發(fā)涼，可影響性生活雙方感覺；手術(shù)治療的主要方法為陰莖假體植入，存在手術(shù)本身創(chuàng)傷及其不可逆性、費用高昂、機械故障、感染等潛在風險，且手術(shù)成功與否，受手術(shù)條件和醫(yī)生的手術(shù)技能影響。中醫(yī)藥天然、多靶點的作用優(yōu)勢及對人體整體調(diào)節(jié)的作用特點，使得藥物治療能在對身體整體調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上，既解決存在的原發(fā)疾病病理，同時又改善存在的其他性功能方面問題（如ED伴隨早泄、性欲低下等），所以從中醫(yī)藥角度出發(fā)，尋找更安全有效的ED干預(yù)方案，成為臨床ED治療亟待解決的問題。

中醫(yī)理論認為[10,11]，ED發(fā)病的基本病機是肝郁腎虛，痰熱血瘀，痰熱是ED的啟動病機，肝郁是ED的病機特點，腎虛是ED的主要病機，血瘀是ED的病理趨勢；導致ED的病因多可導致瘀血發(fā)生，因瘀血阻于宗筋絡(luò)脈，導致宗筋失養(yǎng)，難以充盈最終發(fā)展為ED。對“久病則瘀”“久病入絡(luò)”等慢性疾患的治療與調(diào)理是中醫(yī)的優(yōu)勢所在，活血化瘀法不僅是治療血瘀證總則，在ED臨床治療中也具有顯著優(yōu)勢，賈氏認為[12]，ED的治療，有血瘀見證者，用活血化瘀法自然對證，即使無明顯血瘀征象，由于ED病程遷延，也必然累及血脈，導致脈絡(luò)瘀阻不暢，故ED治療常以活血立法，或以其他治法為主，佐以活血化瘀?；钛鲋委烢D方劑很多[13-16]，張二峰等[13]用血府逐瘀口服液，通過活血化瘀，疏肝理氣治療ED，總有效率達94.12%，王智慧等[14]用少腹逐瘀湯加減治療糖尿病ED患者60例，通過活血化瘀、健脾補腎、安神等作用，從心、肝、脾、腎四經(jīng)調(diào)節(jié)，使宗筋作強，陽事能舉。韓旭等[15]通過加味桃紅四物湯治療良性前列腺增生伴ED，治療組在常規(guī)西藥治療前列腺增生基礎(chǔ)上，加用加味桃紅四物湯，對照組給予常規(guī)西藥加安慰劑治療，4周后觀察2組國際勃起功能指數(shù)（IIEF-5）評分，存在顯著統(tǒng)計學差異，治療組和對照組總有效率分別為75.47 %和24.53 %。吳向梅等[16]用加味桃紅四物湯聯(lián)合凱時治療糖尿病ED患者，結(jié)果表明凱時治療糖尿病ED患者具有良好效果，加味桃紅四物湯與凱時具有協(xié)同作用，可見活血化瘀法在ED中醫(yī)治療中的地位十分重要。在活血化瘀眾多方法中，血府逐瘀湯是最具代表性方劑之一。該方不僅被廣泛應(yīng)用于多種疾病血瘀證的治療[17]，也廣泛用于ED的治療[12,13]。該方源自清代名醫(yī)王清任所著《醫(yī)林改錯》。全方由桃仁（炒）、紅花、赤芍、川芎、枳殼（麩炒）、柴胡、桔梗、當歸、地黃、牛膝、甘草等組成，既可活血化瘀，又能疏肝理氣。方中當歸、川芎、赤芍、桃仁、紅花活血祛瘀而通血脈。柴胡、桔梗與枳殼、牛膝配伍，一升一降，和赤芍、甘草疏肝解郁，調(diào)暢氣機，行氣活血。生地“逐血痹”，“涼血消淤”，養(yǎng)陰而潤血燥。全方立足于“活血”與“行氣”，諸藥共奏理氣活血、化瘀通絡(luò)之功，故能取得較好的ED治療療效。

二、活血化瘀類中藥在EDED領(lǐng)域研究現(xiàn)狀與展望

活血化瘀法在ED治療的中醫(yī)理論和臨床實踐中被充分肯定，但由于缺乏現(xiàn)代醫(yī)學細胞分子機理研究及相關(guān)證據(jù)，阻礙了療效分子機制的徹底闡明，進而影響其療效優(yōu)化及國際化推廣[12-16]。

中醫(yī)基礎(chǔ)研究認為血瘀證病變的中心環(huán)節(jié)是血管內(nèi)皮細胞功能的變化[18]，現(xiàn)代醫(yī)學大量研究也驗證了血管內(nèi)皮細胞功能與ED間的密切關(guān)系[19]（圖1A1A）。見之于臨床多種疾病的血瘀證，血管內(nèi)皮細胞損傷為其共同病理基礎(chǔ)，以血管內(nèi)皮細胞為紐帶，血瘀-內(nèi)皮細胞功能-ED三者間存在緊密聯(lián)系[10,11,13,17,18]（圖1B1B）。雖然基礎(chǔ)及臨床研究已經(jīng)顯示，活血化瘀法具有保護和修復內(nèi)皮細胞功能的作用，但過往中藥調(diào)節(jié)陰莖海綿體內(nèi)皮細胞功能的研究多集中在單味中藥提取的單體[20]，這些單體與傳統(tǒng)意義上中藥復方的作用機制研究尚有距離。近來，有人報道[21]了活血化瘀法可提高陰莖海綿體內(nèi)皮細胞功能，有效地改善血管性ED病情，但研究所用模型不是基于病證結(jié)合的血瘀證模型，研究策略與傳統(tǒng)意義上方證對應(yīng)的中藥治療也有差距。其他更多活血化瘀法對血管內(nèi)皮細胞影響的研究則見于心血管系統(tǒng)等其它疾病[22-24]：魏立強等[22]通過芪丹通脈片對血瘀證動物模型干預(yù)，檢測血液循環(huán)內(nèi)皮細胞（CEC）數(shù)量和血液流變學變化，觀察大鼠降主動脈血管內(nèi)皮細胞超微結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)芪丹通脈片對血管內(nèi)皮細胞具有保護作用；薛忠文[23]觀察參芍口服液對冠狀動脈粥樣硬化模型大鼠主動脈血管內(nèi)皮細胞相關(guān)指標影響，發(fā)現(xiàn)其可通過降低血管內(nèi)皮細胞粘附分子（VCAM-1）和細胞間粘附分子（ICAM-1）表達，緩解冠狀動脈粥樣硬化性病變；在細胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能方面，高冬等[24]研究血府逐瘀湯含藥血清可以提高內(nèi)皮源性的胞內(nèi)、胞外NO濃度及eNOS表達，改善內(nèi)皮細胞功能，并通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子-血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGF- VEGFR2）通路來促進血管新生。這些研究均提示活血化瘀法對血管內(nèi)皮細胞有保護作用。

圖1 陰莖勃起與內(nèi)皮細胞功能關(guān)系A(chǔ)：內(nèi)皮細胞在陰莖勃起功能障礙發(fā)病機制中的作用；B：內(nèi)皮細胞-血瘀-勃起功能障礙三者關(guān)系圖

在臨床上，運用中醫(yī)藥治療ED的報道，多基于傳統(tǒng)中醫(yī)理論和個人經(jīng)驗的ED治療方案，但符合現(xiàn)代醫(yī)學要求的臨床和基礎(chǔ)研究案例并不多[9]，要進一步優(yōu)化療效，加快中醫(yī)中藥尤其是活血化瘀類藥物在ED領(lǐng)域的推廣應(yīng)用，我們必須在下述領(lǐng)域開展進一步工作：

1. 開展病證結(jié)合的動物模型研究。研究活血化瘀法通過不同路徑保護和改善血管內(nèi)皮細胞功能，但由于缺乏較好的病證結(jié)合的血瘀證ED動物實驗?zāi)Ｐ?，對活血化瘀類藥物在血瘀證ED陰莖海綿體內(nèi)皮細胞功能修復方面作用機制研究受到限制。建立穩(wěn)定的、符合病證結(jié)合的動物模型是開展進一步研究的基礎(chǔ)。

2. 開展活血化瘀類中藥復方在血瘀癥ED中的研究。有關(guān)活血化瘀類藥物單體提取的研究已經(jīng)見諸于文獻，但活血化瘀法指導下的中醫(yī)復方對血瘀證ED陰莖海綿體內(nèi)皮細胞功能的修復調(diào)節(jié)，目前尚未見文獻報道，而臨床中這類藥物應(yīng)用和報道較多，有必要開展多中心臨床和相應(yīng)的基礎(chǔ)研究。

3. 建立血瘀癥三維細胞培養(yǎng)體系。利用現(xiàn)代三維培養(yǎng)技術(shù)建立病證結(jié)合的內(nèi)皮細胞培養(yǎng)體系，可較好地在體外模擬體內(nèi)復雜細胞微環(huán)境，再現(xiàn)細胞-細胞間，細胞基質(zhì)間相互作用，使其更貼近血管內(nèi)皮細胞生理或病理生理代謝特性，細胞層面的病證結(jié)合新模型的建立，將為為探討活血化瘀法（血府逐瘀湯）對血瘀證ED陰莖海綿體內(nèi)皮細胞功能修復的機制提供了可能。

4. 加強活血化瘀類藥物對陰莖海綿體內(nèi)皮細胞信號調(diào)控的研究。在臨床研究中，不僅有報道血管內(nèi)皮細胞功能相關(guān)指標（sVCAM-1、NO）可用于臨床ED患者的病情預(yù)測及療效評估[28]，而且發(fā)現(xiàn)活血化瘀法（血府逐瘀膠囊）聯(lián)合PDE5抑制劑可有效改善血瘀證ED患者的性功能，其療效優(yōu)于單獨使用PDE5抑制劑[29]。陰莖海綿體內(nèi)皮細胞功能損傷可以出現(xiàn)相關(guān)基因差異表達譜[30]，并發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的陰莖海綿體內(nèi)皮細胞功能障礙關(guān)系密切的主要信號通路蛋白（Erb B、細胞骨架肌動蛋白調(diào)控、蛋白轉(zhuǎn)運）。加強活血化瘀類藥物對信號通路影響將有助于闡明其作用機制。

致謝：本課題受國自然“活血化瘀法影響血瘀證勃起功以礙大鼠陰莖海綿體內(nèi)皮細胞功能的分子機制研究”（項目編號：81470183）資助

勃起功能障礙; 活血祛瘀劑

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（2016-07-08收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2016.08.001

R 698.1