前列腺小細胞神經內分泌癌1例并文獻復習

夏中友 李云祥 張 萌 范 俊 伍 季

南充市中心醫院泌尿外科（四川南充 637000）

·短篇報道·

前列腺小細胞神經內分泌癌1例并文獻復習

夏中友 李云祥 張 萌 范 俊 伍 季*

南充市中心醫院泌尿外科（四川南充 637000）

前列腺小細胞癌（small cell carcinoma of prostate, SCPCa）又叫神經內分泌前列腺癌，其為罕見惡性腫瘤，進展快，早期易轉移，預后極差。檢索Pubmed、萬方及中國知網等數據庫，全世界近20年關于前列腺小細胞癌報到不足400例,而國內報到不足40例，且大部分前列腺小細胞癌常與前列腺腺癌混合存在，完全性前列腺小細胞癌不足2%[1]。2015年我院收治1例完全性前列腺小細胞癌，現報到如下，并復習相關文獻，了解該病的臨床、病理特征，以及目前的治療方式，從而提高對該病的全面認識。

病例報告

患者男性，73歲，因排尿困難4月，加重1月于2015年2月1日入院。既往患者在我院普外科診斷為左側腹股溝小細胞神經內分泌癌，未進一步治療。查體：一般情況可，生命特征平穩。直腸指檢前列腺左側葉可觸及大小約3cm×4cm包塊，質地較硬，固定，表面不光滑，指套退出無染血。左側腹股溝區可見一長約15cm手術瘢痕。血清前列腺特異性抗原（PSA）3.1 ng/mL，游離前列腺特異性抗原（fPSA） 0.39 ng/mL。B超示前列腺回聲不均質，CT示前列腺癌盆腔、盆壁多發淋巴結轉移、腰5椎體轉移，ECT示腰5椎體處骨骼異常放射性濃聚改變，轉移性骨腫瘤可能。遂經直腸穿刺活檢。穿刺病檢示：完全性前列腺小細胞癌。免疫組織化學染色示：神經特異性希醇酶（neuron-specifi c enlolase, NSE）（+）、突觸素（synptophysin, Syn）（+）、CD56（+）、嗜鉻蛋白A（CgA）（+）。結合患者上述輔助檢查，目前患者存在盆腔多處淋巴結轉移及骨轉移。復習相關類似病例，建議同時行放化療。但患者拒絕行放射治療，遂給予EP方案（依托泊苷+順鉑）化療：依托泊苷100mg靜滴，連續3d，順鉑80mg靜滴，化療第1天給藥，21～28d為1個周期，連續3個周期。2015年6月因咳嗽咳痰就診于我院，復查CT見肺部轉移，于2015年8月隨訪因多器官轉移死亡，病理切片見圖1。

討 論

小細胞癌常發生于肺部，前列腺為肺外小細胞癌好發部位，約占全部肺外小細胞癌的3%，而前列腺小細胞癌在前列腺癌總數中不足1%[2]。作為特殊類型前列腺癌，不能用常規的Gleason分級法。前列腺小細胞癌形態結構類似于同名的肺小細胞癌，主要分為單純性和混合型兩類，混合型前列腺小細胞癌發病率約50%[3]。Wenk等[4]在1977年首次報道了前列腺小細胞癌，大多數在診斷時已經處于晚期。關于前列腺小細胞癌起源存在爭議，目前存在三種假說：（1）前列腺腺癌接受大劑量激素阻斷治療后，傳統的腺泡細胞沿神經內分泌細胞系分化所致；（2）正常前列腺細胞或多能上皮細胞惡變；（3）直接起源于多能干細胞。后兩者假說解釋了在前列腺小細胞癌中PSA水平并未升高[3]。而對于其發病機制尚不明確，國內外相關學者認為可能與ERG基因的重排；AURK4及MYCN基因的過度表達及擴增；Rb基因缺失；P13K、Akt、β-catentin基因滅活；EZH2基因上調及P53信號途徑失活等眾多因素相關，但發病主要原因仍處于研究階段[5]。

圖1 前列腺穿刺病理切片（×100）注：癌細胞呈小圓形，胞質少，幾近裸核，核深染

前列腺小細胞癌發病年齡在61～70歲[6]，早期缺乏特異性臨床癥狀，國內外相關報道大部分患者初次就診主要以下尿路梗阻癥狀為主，或伴有血尿、會陰部不適，以及肺、肝臟、骨等轉移病灶所致癥狀。極少數患者出現副癌綜合征及Cushing綜合征。B超及CT檢查提示前列腺局部回聲不均質。由于SCPCa癥狀類似良性前列腺增生癥，因此，臨床上易出現誤診或漏診。有研究發現活檢組織中前列腺小細胞癌占前列腺癌的1%，而尸檢報告中這一比例達到10%～20%[7]。PSA 由前列腺腺泡及導管上皮細胞分泌產生，當前列腺腺泡被破壞后， 上皮細胞分泌的PSA就釋放入血，導致血清PSA升高。而前列腺SCPCa無腺泡結構破壞，所以血清PSA水平通常處于正常水平，即使廣泛轉移PSA也很少升高[8]。因此，使用PSA予以鑒別SCPCa可能性較小。對于非泌尿外科醫師對該病認識不足，也是導致漏診的一個原因，如本例患者最初因左側腹股溝包塊就診于我院普外科，且術后病檢提示小細胞神經內分泌癌，但未考慮前列腺癌區域淋巴結轉移。結合目前國內外相關文獻，SCPCa主要靠組織病理學確診。

SCPCa在病理結構上主要表現：細胞呈片狀、巢狀分布，細胞小圓形，胞質少，幾乎為裸核，核深染，核仁不清楚，核分裂象存在，伴凝固性壞死。免疫組織化學是用于診斷前列腺小細胞癌最主要的方法，最典型的染色標記物示NSE、ChrA、TTF-1、CD56和Syn，文獻報道SCPCa中以上五種指標陽性表達率分別為85%，80%，83%，92%和85%[9]，少數患者可出現PSA、PSAP、PSMA陽性。本例患者免疫組化染色結較典型。伴有副癌綜合征的患者可出現ACTH、降鈣素及甲狀旁腺激素升高。也有文獻報道，將VEGF及TGF-A納入了診斷指標[10]。但未分化小細胞癌缺乏神經內分泌特征。

治療上，由于前列腺小細胞癌惡性程度極高，進展快，轉移早，且目前報道病例有限，缺乏標準的治療方案，臨床上多參照小細胞肺癌治療方案，采用手術、化療及放療為主的多學科綜合治療。文獻報道，對于局限及早期病灶，根治性手術為標準治療方案，考慮到小細胞癌易局部復發及轉移，術后可結合化療，對于術后病檢切緣陽性或pT3a的患者，應予以放射治療[11]。Tamas等[12]對16例局限混合型小細胞癌行前列腺根治性切除術，術后結合放化療，患者無瘤生存時間達到了46個月。但大部分患者就診時已處于晚期，存在肺、肝、骨及淋巴結等轉移，失去了根治性治療機會，放化療成為該部分病人主要治療方式。目前化療主要采用順鉑聯合依托泊苷，但現有文獻報道卡鉑分別與托泊苷或紫杉醇可以替代以順鉑為基礎的化療方案[13]。經過化療后部分患者出現臨床癥狀緩解，尤其是下尿路梗阻癥狀，但大多數患者對化療不敏感，臨床癥狀改善不佳，必要時可行TURP術解除尿路梗阻。放射治療常規計量為45～55Gy（1.8Gy/d），需根據前列腺體積調整，文獻報道的最高治療量達到73Gy[14]。晚期患者也可以行粒子植入術，但效果不佳，平均生存期為5～17個月[15]。蔣銀鋒等[16]診斷的1例晚期混合型前列腺小細胞癌行粒子植入治療，雖然術后生活質量較治療前明顯改善，但患者術后7個月后因多器官轉移死亡。前列腺腺癌由于與SCPCa組織學上存在較大差異，故治療上同樣存在較大差異。對于混合型SCPCa需聯合雄激素去勢治療，但由于在激素阻斷治療時易出現前列腺細胞向神經內分泌分化，故國內外研究者建議去勢治療前予以化療[13]。

預期壽命往往是評價治療效果的重要因素，由于SCPCa疾病特點，患者中位生存時間仍較短，平均在8～15個月。長期生存的案例罕見，沈志遠等[17]使用高強度聚焦超聲+激素去勢治療混合型SCPCa 1例，其生存期達到了7年。臨床治療中高強度聚焦超聲治療可作為選擇，而對于疾病早期診斷及采取多學科的綜合治療仍然是目前治療SCPCa主要的也是最為有效的方法。而且隨著精準醫學的發展，相信在以后前列腺小細胞癌在基因治療上將會有更多突破。

前列腺腫瘤; 癌, 小細胞; 預后

1 Sargos P, Ferretti L, Gross-Goupi M, et al. Characterization of prostate neuroendocrine cancers and therapeutic management: a literature review. Prostate Cancer Prostatic Dis 2014; 17(3): 220-226

2 Hingorani R, Young J, Alweis R. Mixed adenocarcinoma and neuroendocrine prostatecancer: a case report. J Community Hosp Intern Med Perspect 2014; 4(5): 25176

3 Demirta? A, Sahin N, Oztürk F, et al. Small cell prostate carcinoma: a case report and review of the literature. Case Rep Urol 2013; 2013: 387931

4 Wenk RE, Bhagavan BS, Levy R, et al. Ectopic ACTH, prostatic oat cell carcinoma, and marked hypernatremia. Cancer 1977; 40(2): 773-778

5 Rahul Aggarwal, Tian Zhang, EricJ Smal, et al. Neuroendocrine prostate cancer:subtypes, biology, and clinical outcomes. J Natl Compr Canc Netw 2014; 12(5): 719-726

6 Palmgren JS, Karavadia SS, Wakefi eld MR. Unusual andunderappreciatedl small cell carcinoma of the prostate. Semin Oncol 2007; 34(1): 22-29

7 Furtado P, Linma MV, Nogueira C, et al. Review of small cell carcinomas of the prostate. Prostate Cancer 2011; 2011: 543272

8 溫爽, 郭愛桃, 愛軍, 等. 前列腺小細胞性神經內分泌癌3例臨床病理學特征分析. 診斷病理學雜志 2013; 20(1): 25-29

9 張虎, 陳萬缽, 史本濤, 等. 前列腺小細胞癌的診斷與治療: 附4例報告. 臨床泌尿外科雜志 2013; 28(9): 709-711

10 Muders MH, Zhang H, Wang E, et al. Vascular endothelial growth factor-C protects prostate cancer cells from oxidative stress by the activation of mammalian target of rapamycin complex-2 and AKT-1. Cancer Res 2009; 69(15): 6042-6048

11 Stein ME, Bernstein Z, Abacioglu U, et al. Small cell (neuroendocrine) carcinoma of the prostate: etiology, diagnosis,prognosis,and therapeutic implications-a retrospective study of 30 patients from the rare cancer network. Am J Med Sci 2008; 336(6): 478-488

12 Tamas EF, Epstein JI. Prognostic significance of paneth cell-like neuroendocrine differentiation in adenocarcinoma of the prostate. Am J Surg Pathol 2006; 30(8): 980-985

13 Capizzello A, Peponi E, Simou N, et al. Pure small cell carcinoma of the prostate: A case report and literature review. Case Rep Oncol 2011; 16, 4(1): 88-95

14 Stein ME, Bernstein Z, Abacioglu U, et al. Small cell (neuroendocrine) carcinoma of the prostate:etiology, diagnosis, prognosis, and therapeutic implications-a retrospective study of 30 patients from the rare cancer network. Am J Med Sci 2008; 336(6): 478-488

15 Komiya A, Yasuda K, Nozaki T, et al. Small cell carcinoma of prostate cancer after high-dose-rate brachytherapy for low risk prostatic adenocarcinoma. Oncol Lett 2013; 5(1): 53-56

16 蔣銀鋒, 徐林鋒, 李笑弓, 等. 前列腺小細胞癌1例報告并文獻復習. 中華男科學雜志 2015; 21(4): 381-383

17 沈志遠, 錢偉慶, 孫忠全. 前列腺小細胞癌長期生存1例.臨床泌尿外科雜志 2014; 29(6): 467

（2016-07-28收稿）

R 737.25

*通訊作者，E-mail: wuji2168@ sina.com

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2016.08.013