臨床藥師參與制定1例乙肝病毒攜帶者合并晚期肺腺癌的治療方案

陳元娜+葉曉芬+顧宇彤+蔡映云+呂遷洲

摘 要 1例62歲中老年男性因“咳嗽、咳痰2年余，胸痛10 d”入院，診斷右肺腺癌晚期。臨床醫(yī)生擬給予PP方案（培美曲塞二鈉0.8 g d1+順鉑130 mg d1）化療。藥師發(fā)現(xiàn)患者為HBsAg陽性患者（乙肝小三陽），考慮到化療可能會導致乙肝病毒再激活，建議在化療同時予以抗乙肝病毒治療，根據(jù)抗病毒藥物的特點，建議選用耐藥性低的恩替卡韋。醫(yī)生采納了臨床藥師的建議，化療期間及出院后口服恩替卡韋（0.5 mg，qd）。最終患者順利完成化療，隨訪肝功能正常。

關(guān)鍵詞 乙肝病毒 化療 臨床藥師

中圖分類號：R512.62 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）23-0076-03

Clinical pharmacist involved in treatment of a patient with hepatitis B virus and advanced lung adenocarcinoma

CHEN Yuanna1*， YE Xiaofen2**， GU Yutong3， CAI Yingyun2， LV Qianzhou2（1. The Health Clinical Pharmacist Training Base of the Former Ministry， Zhongshan Hospital， Fudan University； 2. Pharmaceutical Preparation Section， Zhongshan Hospital， Fudan University； 3. Department of Respiratory Medicine， Zhongshan Hospital， Fudan University； Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A 62-year-old man was hospitalized due to cough and sputum for more than 2 years and chest pain 10 days. According to the pathological results of bronchoscopic biopsy， right lung adenocarcinoma was clearly diagnosed. The clinician intended to give the patient chemotherapy of PP regimen （pemetrexed disodium 0.8 g d1 + cisplatin 130 mg d1）. The pharmacist， considering the patient was a HBV carrier and chemotherapy may lead to HBV reactivation， recommended to give anti-HBV therapy during the whole chemotherapy by consulting literature. According to the characteristics of anti-HBV drugs， entecavir was preferred. The clinician adopted this suggestion and prescribed entecavir （0.5 mg， po， qd）. Finally， the patient successfully completed chemotherapy and was discharged.

KEY WORDS hepatitis B virus； chemotherapy； clinical pharmacist

我國是乙肝病毒（HBV）感染大國，2006年全國人群乙肝血清流行病學調(diào)查顯示，1～59歲人群乙肝表面抗原（HBsAg）攜帶率為7.18%，乙肝病毒攜帶者約9 300萬人[1]。腫瘤化療可能引起HBV再激活，這是實體腫瘤化學治療引起肝功能損害重要原因之一[2]。因此， HBsAg陽性患者，應用細胞毒性藥物治療時應預防性抗乙肝病毒治療。目前國內(nèi)關(guān)于肺癌化療后乙肝再激活的報道較少，臨床上對于肺癌合并乙肝患者在化療前是否需要使用抗病毒治療也未引起廣泛重視。本文就一例肺癌合并HBV感染的患者是否需要抗病毒治療進行討論，旨在引起臨床醫(yī)生對此類患者抗病毒治療的重視。

1 病史摘要

患者，男性，62歲，身高1.75 m，體重62.5 kg，體表面積1.76 m2。

因“咳嗽、咳痰2年余，胸痛10 d”就診。輔助檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)、血沉、超敏CRP未見明顯異常；腫瘤標志物示癌胚抗原196.3 ng/ml；糖類抗原125 110.6 U/ml；細胞角蛋白19片段 11.6 ng/ml；乙肝五項檢查：乙肝表面抗原（+）3 172 COI ，乙肝病毒e抗體（+）0.003 COI ，乙肝病毒核心抗體（+）0.005 COI ；乙肝病毒DNA：6.51×103 IU/ml。胸部增強CT：右肺下葉MT伴節(jié)段性不張；兩肺散在炎癥伴轉(zhuǎn)移；兩肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大；右側(cè)胸腔少量積液；骨全身顯像核醫(yī)學：頂骨放射性輕度濃聚灶；頭顱增強DWI MRI ：老年腦，腦內(nèi)未見占位性病變；部分副鼻竇輕度炎癥。6月17日行支氣管鏡檢查，刷檢病理報告：（右肺下葉后基底段）見少量癌疑細胞，待酶標助診。補充報告：（右肺下葉后基底段）免疫組化示為肺腺癌（細胞少，分散），請結(jié)合臨床。免疫組化（2016-N11243）： 16S22947-001：ALK（克隆號D5F3，Ventana）（-），ALK-N（-），CK7（+）， EGFR-E746（-），EGFR-L858（-），Ki-67（10%陽性），P63（-），TTF-1（+）。診斷為：原發(fā)性支氣管肺癌（右下肺腺癌 T3N2M1a（肺） Ⅳ期 PS0分）。確診后，擬次日行PP方案（培美曲塞二鈉0.8 g d1+順鉑130 mg d1）化療，同時予以葉酸、維生素B12、地塞米松、多拉司瓊等輔助治療。

2 藥師的分析及建議

患者目前明確肺腺癌晚期，首選化療，方案選擇培美曲塞聯(lián)合順鉑。藥師發(fā)現(xiàn)患者為乙肝小三陽，HBV DNA為6.51×103 IU/ml，肝功能正常。這是一個特殊患者的化療，引起了藥師的關(guān)注。對于乙肝病毒攜帶者，化療可能會導致乙肝病毒再激活，主要原因如下：①有研究顯示接受化療和放化療的患者會增加HBV再激活的風險[3-5]，可能與化療藥物的細胞毒作用造成B淋巴細胞和T淋巴細胞持久耗竭，并造成細胞毒性T細胞介導的特異性反應的啟動有關(guān)[6]；也可能與化療藥物的使用，引起腫瘤壞死因子-α釋放增加產(chǎn)生的基因多態(tài)性導致HBV復制有關(guān)[7]。②培美曲塞聯(lián)合順鉑的化療方案，其預處理過程需要口服糖皮質(zhì)激素（如使用培美曲塞前一天、給藥當天和給藥后一天連續(xù)3 d口服地塞米松4 mg，bid）。糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合使用會使得HBV再激活的風險更加增大，這可能是由于HBV基因組中的糖皮質(zhì)激素反應元件激發(fā)了病毒復制和轉(zhuǎn)錄活性導致[8]。《2014年慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識》[9]建議：HBsAg陽性患者應用免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療時，即使HBV DNA低于檢測下限且ALT正常，也應在治療前開始應用核苷酸類似物（NAs）預防性治療。目前多項研究表明，有HBV再激活風險的患者進行預防性抗病毒治療能夠獲益[10]。

考慮到患者化療的風險，藥師建議在化療同時予以抗乙肝病毒治療。

抗乙肝病毒治療的藥物主要為核苷酸類似物（NAs）和干擾素。NAs常用的有拉米夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯、阿德福韋酯等。因拉米夫定有出現(xiàn)抗病毒藥物耐藥性突變體的風險，優(yōu)選恩替卡韋或替諾福韋。鑒于骨髓抑制效應，應避免使用干擾素-α。美國肝病研究學會（AASLD）頒布的2009年指南[11]建議：對于預期治療持續(xù)時間較短（≤12個月）血清HBV DNA位于基線水平以下，可應用拉米夫定或替比夫定，對于預期治療持續(xù)時間較長者優(yōu)選恩替卡韋或替諾福韋；對HBV DNA基線水平低于2 000 U/ml的患者，應在化療或免疫抑制治療完成后繼續(xù)抗病毒治療6個月，HBV DNA基線水平較高（>2 000 U/ml）的患者，應繼續(xù)進行治療直到他們?nèi)缤庖吖δ苷；颊咭粯舆_到治療終點為止。對于本例患者，初始HBV DNA檢測為6.51×103 IU/ml，藥師建議選用恩替卡韋預防性抗病毒治療，且治療應持續(xù)直至達到治療性終點。

與醫(yī)師進行交流討論后，同意上述觀點，并于當日開始給予抗乙肝病毒治療方案：恩替卡韋片0.5 mg，po，qd。

3 隨訪與結(jié)果

患者于6月24日順利完成pp方案化療，并于當日出院。囑其出院后繼續(xù)服用恩替卡韋，并于出院后每周兩次隨訪血常規(guī)，每周1次隨訪肝腎功能。

4 總結(jié)

這是1例由于病人的特點導致的藥物治療矛盾。即一例晚期肺腺癌患者需要化療，但患者是乙肝病毒攜帶者，化療可能導致乙肝病毒再激活，引起肝炎活動。臨床藥師對藥學問題有著較高的敏感性，及時發(fā)現(xiàn)這一治療矛盾。通過檢索文獻并與醫(yī)師溝通，解決了這一藥物治療矛盾，共同為患者制定了合理的治療方案。

參考文獻

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