癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度的影響因素及與療效的關系

凌小林+廖家斌+譚翱++黃耀瑾

[摘要] 目的 探討癲癇患者丙戊酸鈉（sodium valproate，VPA）血藥濃度的影響因素及與療效的關系，為臨床合理用藥提供參考。 方法 由南寧金域醫學檢驗所有限公司采用熒光偏振免疫分析法（FPIA）測定患者血清中藥物濃度。分析性別、年齡和民族對丙戊酸鈉血藥濃度的影響及丙戊酸鈉血藥濃度與療效的關系。 結果 VPA 血藥濃度在不同年齡組、不同性別、壯族與非壯族患者之間的差異無統計學意義（P>0.05），而50～100 μg/mL組與>100 μg/mL組總有效率均優于<50 μg/mL組，差異有高度統計學意義（P<0.01）。 結論 丙戊酸鈉血藥濃度與其抗癲癇療效是密切相關的，監測血藥濃度有助于個體化給藥方案的制定。

[關鍵詞] 丙戊酸；癲癇；血清濃度；治療藥物監測；個體化用藥

[中圖分類號] R96 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）27-0105-03

癲癇是一種由于大腦神經元的異常放電導致的腦功能短暫性失調的神經系統常見病、多發病。據有關流行病學調查的結果顯示，中國大陸癲癇的總體患病率達7.0‰，其中1年內有發作的活動性癲癇患病率達4.6‰，而年發病率達28.8/10萬，是目前神經科的第二大常見疾病，僅次于頭痛[1]。到目前為止，癲癇的發病機制尚未完全闡明。目前認為與以下幾個方面密切相關：①中樞神經系統興奮與抑制失衡；②神經遞質失衡；③神經膠質細胞、離子通道、遺傳及免疫功能異常[2]。目前通過藥物控制癲癇仍是抗癲癇治療的首要方式，丙戊酸鈉（sodium valproate，VPA）對大發作、各型小發作、肌陣攣性癲癇、局限性發作和混合型癲癇等各型癲癇均有較好的療效[1]，是一種不含氮的廣譜抗癲癇藥。該藥具有血藥濃度易于調控、起效較快、單藥治療有可能控制病情、復發率較低而不良反應較少等優點[3]，但由于其治療窗窄，劑量和療效間個體差異較大，在常規用藥的情況下也可能導致不同的患者臨床療效不同，甚至可能產生嚴重的不良反應[4，5]。因此，對丙戊酸鈉的血藥濃度進行監測，能夠為實施個體化給藥提供依據。本項研究分析了河池市中醫醫院神經內科門診丙戊酸鈉血藥濃度監測結果以及丙戊酸鈉血藥濃度與療效的關系，以便為丙戊酸鈉的合理使用提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇被確診為癲癇并服丙戊酸鈉片1個月以上的患者共116例，均為2013年1月～2016年2月河池市中醫醫院神經內科門診患者。男74例，女42例；年齡15～65歲，其中15～18歲的未成年人11例，19～60歲的中青年人82例，>60歲的老年人23例；包括4個民族的患者，其中漢族53例，毛南族5例，瑤族4例，壯族54例。納入標準：①年齡15～65歲；②服藥前每月發作2次以上；③患者及未成年患者的監護人愿意配合研究并在知情同意書上簽字。排除標準：有下列情況之一者排除。①孕婦或者即將進入妊娠期者；②有肝病史或者血液系統疾病史或者嚴重心肺疾病史者；③由于各種原因不能配合研究者。由河池市中醫醫院檢驗科采血后送南寧金域醫學檢驗所有限公司檢測，采用熒光偏振免疫分析法（FPIA）測定患者血清中藥物濃度。取患者血藥濃度穩態時靜脈血2 mL，即清晨空腹服藥前采血，測其谷濃度，血樣置于無抗凝劑的干燥試管內。記錄患者一般信息如性別、年齡、民族及丙戊酸鈉血藥濃度。根據癲癇控制情況評定療效。

1.2 丙戊酸鈉血清濃度標準及療效評定方法

丙戊酸鈉的有效血清濃度為50～100 μg/mL，而<50 μg/mL為低于有效血清濃度，>100 μg/mL為中毒濃度[3]。以治療前后發作頻率相互比較來判定療效。癲癇的發作頻率減少75%～100%為顯效；癲癇的發作頻率減少50%～74%為有效；癲癇的發作頻率減少≤50%為無效。治療總有效率=（顯效+有效）/觀察總例數×100%[6]。

1.3 統計學方法

本項研究中采用SPSS 13.0統計學軟件對相關數據進行處理，其中計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1患者體內VPA血藥濃度與年齡、性別、民族的相關性

116例患者的VPA血藥濃度中，<50 μg/mL者35例；50～100 μg/mL者61例；>100 μg/mL者20例。統計分析表明，不同年齡組、不同性別、壯族與非壯族患者之間VPA 血藥濃度差異無統計學意義（P>0.05）。見表 1～3。

2.2 VPA血藥濃度與療效的關系

統計分析表明，50～100 μg/mL組與>100 μg/mL組總有效率均優于<50 μg/mL組，差異高度有統計學意義（P<0.01），見表4。

3 討論

3.1 影響丙戊酸鈉血藥濃度的因素

個體差異（包括年齡、性別、身高和體重等）、給藥劑量、劑型、并用藥情況和采血時間等都是血藥濃度的影響因素。丙戊酸鈉血漿蛋白結合率為85%～95%，產生藥理作用的是游離丙戊酸。而蛋白結合率會因患者的生理狀況不同而不同，這也是癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度有明顯個體差異的原因[7，8]。陳玲等[3]的研究表明，隨著年齡的增長，丙戊酸鈉血藥濃度有明顯下降趨勢，可能的原因有：①老年人病情較復雜，常常合并多種疾病，用藥品種也較多，藥物之間的相互作用可能影響丙戊酸鈉血藥濃度。②老年人的胃腸吸收功能較差，可能導致丙戊酸鈉血藥濃度降低。李丹等[4]的研究表明，老年患者（>60歲）及中青年患者（19～60歲）的平均血藥濃度比未成年人（0～18歲）的平均血藥濃度低，而18歲以上的男性患者VPA平均血藥濃度低于女性患者，差異均有統計學意義（P<0.05）。此外丙戊酸鈉血藥濃度還與合并用藥、飲食因素、監測方法等有關。如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉和普里酮（去氧苯巴比妥）等可以增加VPA的清除；而美羅培南、亞胺培南等碳青霉烯類抗生素會降低VPA在血清中的藥物濃度[9]；含豆類食物的大量攝入也會降低人體內VPA的藥物濃度[4]。楊禮超等[10]的研究表明，患者漏服、擅自減藥、停藥或隨意換藥也是導致其體內血藥濃度下降的原因。彭敏等[11]的研究表明與苯巴比妥合用會減少VPA的穩態血藥濃度，而苯妥英鈉與卡馬西平對VPA的血藥濃度影響不顯著，VPA 最低的血藥濃度出現在與苯巴比妥合用。合用時VPA濃度的降低很有可能是因為苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平等能誘導肝微粒體酶，加速VPA的代謝。姜慶城[12]、鄭冰等[13]的研究發現影響丙戊酸鈉血藥濃度和清除率的主要因素是年齡，應重點監測1～3 歲兒童的血藥濃度；而性別、不同藥物劑型不影響VPA血藥濃度和清除率；在聯合應用拉莫三嗪的患者應減少VPA用藥量，而聯合應用卡馬西平、苯妥英鈉則相反。陳玲等[3]的研究表明，單藥治療組丙戊酸血清濃度明顯高于聯合用藥組，且有效范圍內的比例亦明顯高于聯合治療組，這提示聯合用藥是丙戊酸血清濃度的重要影響因素。在本項研究中，不同年齡組之間、男女之間、壯族與非壯族患者之間丙戊酸鈉血藥濃度比較未顯示出統計學差異，可能與以下因素有關：①總例數偏少；②未包括14歲以下兒童，且最大年齡僅65歲；③在河池地區的壯族與非壯族民眾生活習慣等方面基本相同。

3.2丙戊酸鈉血藥濃度與臨床療效的關系

血藥濃度是調整抗癲癇藥給藥劑量、提高療效的重要依據[12]。鄭冰等[13]的研究表明VPA的療效與血藥濃度存在較好的相關性。祝文兵等[7]的研究表明血藥濃度低于治療窗患者的療效比在治療窗范圍內患者的療效差，差異有統計學意義（P<0.05）。但血藥濃度低于治療窗的患者如達到治療效果，也無需將血藥濃度提升到治療窗范圍內。陳玲等[3]的研究顯示，丙戊酸鈉血藥濃度在治療窗內的患者，其癲癇治療有效率明顯升高，而高于治療窗的患者藥物不良反應的發生率也明顯升高。因此，為了使患者臨床獲益最大，應盡可能將患者丙戊酸鈉血藥濃度控制在有效濃度范圍內。此外，金鳳等[1]的研究發現丙戊酸鈉控制癲癇全面強直-陣攣發作的療效有民族差異，表現為相同劑量下漢族組療效優于維吾爾族組。總之，由于丙戊酸鈉在不同個體的藥代動力學差異較大，這就導致給藥劑量與血藥濃度之間的相關性較差[14]。通過血藥濃度監測并結合臨床效果制定個體化的給藥方案是必要的[15，16]。在本研究中，50～100 μg/mL組與>100 μg/mL組總有效率明顯優于<50 μg/mL組，差異有高度統計學意義（P<0.01），與相關文獻相似。血藥濃度高于100 μg/mL組患者雖然控制了癲癇癥狀，但同時增加了不良反應發生的風險，因此不宜單純通過增加劑量來控制癲癇癥狀。

綜上所述，丙戊酸鈉血藥濃度與其抗癲癇療效是密切相關的，監測血藥濃度有助于個體化給藥方案的制定。

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（收稿日期：2016-07-27）