西格列汀聯(lián)合胰島素治療對(duì)穩(wěn)定晚期糖尿病腎病患者空腹血糖的效果*

蒲 素

(四川大學(xué)望江醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 四川 成都 610041)

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西格列汀聯(lián)合胰島素治療對(duì)穩(wěn)定晚期糖尿病腎病患者空腹血糖的效果*

蒲 素

(四川大學(xué)望江醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 四川 成都 610041)

目的： 觀察西格列汀對(duì)穩(wěn)定晚期糖尿病腎病(DN)空腹血糖的療效及安全性。方法:68例晚期DN患者隨機(jī)分為對(duì)照組和聯(lián)合治療組，兩組DN患者維持慢性腎衰中原有治療方案，對(duì)照組使用甘精胰島素，聯(lián)合治療組在甘精胰島素基礎(chǔ)上加用西格列汀(100 mg/d)控制空腹血糖，于治療前和治療3月時(shí)采集兩組患者空腹靜脈血并分離血清，采用酶法檢測(cè)空腹血糖 (FPG) 及血肌酐(Cr) 、散射比濁法測(cè)定CRP水平、離子交換液相層析法檢測(cè)糖基化血紅蛋白(HbA1c)，計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)；記錄兩組DN患者甘精胰島素用量及低血糖發(fā)生率。結(jié)果:與治療前比較，治療后兩組患者FPG、HbA1c均有所降低，但僅聯(lián)合治療組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與治療前比較，eGFR、Cr及CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，聯(lián)合治療組eGFR和Cr水平雖表現(xiàn)出一定程度改善的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組CRP水平變化不明顯(P>0.05)，聯(lián)合治療組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合治療組甘精胰島素的用量低于對(duì)照組(P<0.05)；對(duì)照組低血糖發(fā)生率(17.65%)高于聯(lián)合治療組(5.88%,P<0.05)。結(jié)論：西格列汀聯(lián)合甘精胰島素控制晚期DN患者空腹血糖效果優(yōu)于單一甘精胰島素，其機(jī)制可能與患者炎癥狀態(tài)有關(guān)。

糖尿病腎病； 西格列汀； 血糖，空腹； C反應(yīng)蛋白； 炎癥反應(yīng)

糖尿病腎病(DN)在西方發(fā)達(dá)國(guó)家已成為導(dǎo)致終末期腎病的最主要原因，近年來(lái)我國(guó)的流行病學(xué)資料也顯示DN的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，成為終末期腎臟病的第二位病因[1-2]。研究認(rèn)為DN是一種炎癥性疾病，DN患者因血中 C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥因子的升高干擾了糖代謝而導(dǎo)致患者空腹血糖升高，對(duì)血糖水平的穩(wěn)定造成影響[3]；臨床常采用長(zhǎng)效胰島素控制DN患者空腹血糖，但因晚期DN患者腎臟對(duì)胰島素的降解能力減弱，單純使用長(zhǎng)效胰島素會(huì)使患者血循環(huán)中胰島素半衰期延長(zhǎng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血糖，不利于腎功能的保護(hù)。本研究采用西格列汀聯(lián)合長(zhǎng)效胰島素治療空腹血糖升高的晚期DN患者，觀察其空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素用量、低血糖事件、血清CRP水平及部分腎功能指標(biāo)，探討西格列汀聯(lián)合長(zhǎng)效胰島素控制晚期DN患者空腹血糖的安全性、有效性及可能機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

2014年8月～2015年6月門診及住院治療的晚期DN患者68人，所有患者診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合 1999 年 WHO 的2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)和《中國(guó)糖尿病指南》中關(guān)于晚期DN的分期診斷標(biāo)準(zhǔn),所有晚期DN患者的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2)。所有病例排除感染性疾病、肝功異常、急性心腦血管并發(fā)癥、急性糖尿病并發(fā)癥、惡性腫瘤、結(jié)締組織病及創(chuàng)傷等，所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 分組 68例患者隨機(jī)分為甘精胰島素組(對(duì)照組)34例和西格列汀聯(lián)合甘精胰島素組(聯(lián)合治療組)34例。對(duì)照組，男 25例，女9例，平均(68.3±2.3)歲，病程(14.8±2.6)年；聯(lián)合治療組，男24例，女10例，平均(67.7±3.4)歲，病程(15.1±2.4)年；兩組患者的年齡、性別、病程等一般情況均具有可比性。

1.2.2 方法 兩組患者在給予低鹽、低脂、低蛋白及優(yōu)質(zhì)蛋白、糖尿病飲食、糖尿病教育、降壓治療及維持原來(lái)慢性腎衰竭藥物治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組繼續(xù)使用甘精胰島素(賽諾菲-安萬(wàn)特公司，)，睡前注射(1次/d)；聯(lián)合治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合西格列汀【默沙東(中國(guó))制藥有限公司】早餐后服用(100 mg/d)。兩組患者都根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整甘精胰島素用量。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療前和治療3月時(shí)，所有DN患者禁食12 h，并于次日早晨采集空腹靜脈血分離血清，使用OLYMPUS全自動(dòng)生化儀，采用酶法檢測(cè)空腹血糖 (FPG) 及血肌酐(Cr) ；使用NephstarPLUS三通道蛋白分析儀，采用散射比濁法測(cè)定CRP，使用奧康A(chǔ)C6601糖化血紅蛋白分析儀，采用離子交換液相層析法檢測(cè)糖基化血紅蛋白(HbA1c)，采用北大醫(yī)院2006年MDRD公式的中國(guó)人群校正公式計(jì)算eGFR；同時(shí)記錄兩組DN患者甘精胰島素用量及低血糖發(fā)生率；血糖<3.9 mmol/L為低血糖，<2.8 mmol/L為嚴(yán)重低血糖。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 FPG和HbAlc

與治療前比較，治療后兩組患者FPG、HbA1c均有所降低，但僅聯(lián)合治療組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；說(shuō)明聯(lián)合治療組治療后患者情況優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)表 1。

Tab.1 Comparison of FPG and HbA1c before and after treatments in two groups

(1)與同組治療前比較,P<0.05；(2)與對(duì)照組治療后比較,P<0.05

2.2 eGFR、Crea及CRP水平

與治療前比較，兩組患者治療后eGFR和Cr水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，聯(lián)合治療組治療后eGFR和Cr水平表現(xiàn)出一定程度改善的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表 2。

Tab.2 Comparison of eGFR and Cr before and after treatments in two groups

組別 eGFR[mL]/(min·1.73m2)]治療前治療后Cr(μmol/L)治療前治療后對(duì)照組 52.28±2.2453.43±2.09130.1±5.2132.3±4.3聯(lián)合治療組52.57±1.7656.12±1.47132.5±6.1123.4±3.8

2.3 CRP水平

治療前，兩組患者CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，對(duì)照組患者CRP水平變化不明顯(P>0.05)，聯(lián)合治療組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

Tab.3 Comparison of CRP levels before and after treatments in two groups

(1)與同組治療前比較,P<0.05；(2)與對(duì)照組比較,P<0.05

2.4 胰島素用量及低血糖

聯(lián)合治療組甘精胰島素的用量為(10.8±1.4)U低于對(duì)照組的(18.4±2.3)U，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組發(fā)生5例低血糖及1例嚴(yán)重低血糖，低血糖發(fā)生率為 17.65%；聯(lián)合治療組發(fā)生低血糖 2例， 低血糖發(fā)生率為 5.88%；兩組低血糖發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

目前2型糖尿病治療使用的傳統(tǒng)降糖藥物在控制血糖的同時(shí)還表現(xiàn)出體重增加、低血糖、乳酸中毒、水腫等副作用，造成病人的不耐受或?qū)е虏∪艘缽男韵陆怠Ｄ壳把芯浚@示傳統(tǒng)的降糖藥物無(wú)保護(hù)胰島β細(xì)胞功能和促其新生的作用，糖尿病患者胰島 β 細(xì)胞功能進(jìn)行性喪失。二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制劑是一類基于腸促胰素的新型口服降糖藥，通過(guò)增加內(nèi)源性活性胰高血糖素樣肽-1(GLP-1) 及葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP) 水平，改善α及β 細(xì)胞功能障礙，于2010 年經(jīng)美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用于治療成人型 2 型糖尿病。臨床資料顯示，以西格列汀為代表的DPP-4 抑制劑可以增加葡萄糖耐量，降低血糖水平，有效性和耐受性均良好，無(wú)低血糖和體重增長(zhǎng)等不良反應(yīng)，并可延緩 2 型糖尿病發(fā)展進(jìn)程[4]。較傳統(tǒng)降糖藥，目前上市的以西格列汀為代表的DPP-4抑制劑在治療方面有明顯的優(yōu)越性，單用和聯(lián)用都能有效降糖，已得到國(guó)內(nèi)外臨床指南的認(rèn)可。

晚期DN患者由于腎功能下降，降糖藥物使用受到很大的限制，空腹血糖不易控制，而西格列汀由于自身藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)， 可以用于腎功能不全的患者。本研究中在腎功能中度受損RF在50～60 mL/(min·1.73 m2)〗的傳統(tǒng)降糖藥物使用受限的晚期DN患者使用西格列汀聯(lián)合甘精胰島素治療其升高的空腹血糖，結(jié)果顯示患者空腹血糖及糖化血紅蛋白的改善優(yōu)于單獨(dú)使用甘精胰島素，且胰島素的用量和低血糖事件的發(fā)生也更少；使用后腎功能情況穩(wěn)定，并表現(xiàn)出一定程度改善的趨勢(shì)。結(jié)果顯示這些患者從使用西格列汀的治療中獲益，與國(guó)內(nèi)外研究者的研究結(jié)果一致[5-6]。目前研究認(rèn)為DPP-4抑制劑對(duì)糖尿病的腎臟保護(hù)作用除了降低血糖，改善機(jī)體由于高血糖所激活的糖胺及多元醇途徑，減少晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成從而保護(hù)腎臟功能外，可能還存在除降糖作用外的機(jī)制[7]。CRP是公認(rèn)的代表體內(nèi)炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，其水平的升高與 2 型糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展具有顯著相關(guān)性[8]。本研究結(jié)果顯示，使用西格列汀的晚期DN患者血中CRP水平下降,提示患者機(jī)體炎癥狀態(tài)的改善，與目前同類研究結(jié)果一致[9-10]。

因此，本研究提示可以使用西格列汀聯(lián)合甘精胰島素改善腎功能受損的晚期DN患者升高的空腹血糖，使用安全有效，其可能的機(jī)制與改善DN伴隨的炎癥狀態(tài)有關(guān)。但是長(zhǎng)期獲益情況和更確切的機(jī)制則需要更進(jìn)一步的觀察和研究。

[1] Packham DK, Alves TP, Dwyer JP, et al.Relative incidence of ESRD versus cardiovascular mortality in proteinuric type 2 diabetes and nephropathy: results from the DIAMETEIC (diabetes mellitus treatment for renal insufficiency consortium) database. [J]. Am J Kindey Dis, 2012(1)75-83.

[2] 趙勁，李巖，劉蕓輝,等.2型糖尿病合并腎病的臨床特點(diǎn)及發(fā)病率的影響因素[J].吉林醫(yī)學(xué), 2015(6):1123-1125.

[3] PM Garciagarcia, MA Getinomelia,V Domingrezpimentel,ra C, et al.Inflammation in diabetic kidney disease.[J]World Journal of Diatetes, 2014(14):431-443.

[4] Frederich R，Mcneill R，Berglind N，et al． The efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin intreatment-naive patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial[J]．Diabetol Metab Syndr， 2012(1):36．

[5] K kanasaki, S shi, M kanasaki, et al. Linagliptin-Mediated DPP-4 Inhibition ameliorates kidney fibrosis in streptozotocin-induced mice by inhibiting endothelial-to-mesenchymal transition.[J]Diabetes, 2014(6):2120-2131.

[6] Mega C，de Lemos ET，Vala H，et al． Diabetic nephropathy amelioration by a low - dose sitagliptin in an animal model of type 2 diabetes (zucker diabetic fatty rat) [J]．Exp Diabetes Res， 2011(201):162092．

[7] 楊葉萍，張朝云.腸促胰島素對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)作用及機(jī)制[J]. 中國(guó)糖尿病雜志， 2015(5)：331-333.

[8] Varma V, Varma M, Varma A,et al. Serum total sialic acid and high sensitive C-reactive protein: prognostic marker for the diabetic nephropathy. J Labtor Phsci, 2016(1):25-26.

[9] Queiroz-Leite GD，Peruzzetto MC，Neri EA，et al.Transcriptional regulation of the Na+/ H+ Exchanger NHE3 by chronic exposure to angiotensin II in renal epithelial cells. Biochem Biophys Res Commun， 2011(4)：470-476.

[10]Liu WJ，Xie SH，Liu YN，et al. Dipeptidyl peptidase IV inhibitor attenuates kidney injury in streptozotocin-in-duced diabetic rats. J Pharmacol Exp Ther， 2012(2): 248-255.

(2016-09-22收稿，2016-11-06修回)

中文編輯： 吳昌學(xué)； 英文編輯： 周 凌

正確標(biāo)注電子資源“[引用日期]”前的標(biāo)識(shí)符號(hào)

GB/T 7714—2015的10.1.3示例2中有一條著錄為“①1SUNSTEIN C R.…[J/OL].…，1996，96：903.[2012-01-26].http://….”的文獻(xiàn)(“…”是作者所為)。很遺憾，其中“903.2012-01-26]”中多加了“.”。雖然這里僅是校對(duì)錯(cuò)誤，但由于編輯同仁未掌握“[出版日期]”[或包]括其前的“(更新或修改日期)”〗前加或不加“.”的規(guī)律，在著錄實(shí)踐中經(jīng)常可見(jiàn)這一錯(cuò)誤。

電子資源的出版項(xiàng)由6個(gè)要素組成，其著錄格式為：“.出版地：出版者，出版年：引文頁(yè)碼(更新或修改日期)[引用日期].”。由格式可見(jiàn)，“出版項(xiàng)”前的標(biāo)識(shí)符號(hào)為“.”，“[引用日期]”前無(wú)標(biāo)識(shí)符號(hào)，因此，“[引用日期]”與出版項(xiàng)的其他要素相連時(shí)，其間不使用任何標(biāo)識(shí)符號(hào)，如“引文頁(yè)碼[引用日期]”“出版年[引用日期]”等，而當(dāng)“[引用日期]”前沒(méi)有其他要素，即出版項(xiàng)僅有“[引用日期]”1個(gè)要素時(shí)，其前應(yīng)使用“.”。如果出版項(xiàng)僅有“(更新或修改日期)[引用日期]”2個(gè)要素，則這2個(gè)要素前也應(yīng)使用“.”。掌握了規(guī)律，就不難理解GB/T 7714—2015中的眾多示例：“2010：38[2013-10-14]”、“2003[2014-04-25]”、“2013-01-12(2)[2013-03-20]”、“2010，48(8)：696-715[13-09-05]”、“[EB/OL].[2013-03-24]”、“[R/OL].(2013-04-16)[2014-06-11]”。

Clinical Efficacy of sitagliptin Combined with Insulin Glargine in Stabilizing Blood Glucose of Patients with Late Diabetic Nephropathy

PU Su

(EndocrineDepartment,WangjiangHospitalofSichuanUniversity,Chengdu610041,Sichuan,China)

Objective: To observe the clinical efficacy and safety of sitagliptin in stabilizing blood glucose of patients with late diabetes nephropathy (DN). Methods: 68 cases of patients with late DN were randomly divided into control group (34 cases) and treatment group (34 cases). On the basis of original chronic renal failure treatment, the control group were given insulin glargine and the treatment group were given sitagliptin (100 mg, once a day) combined with insulin glargine. Before and three months after treatment, fasting blood glucose and serum creatinine (Cr) were detected by enzyme method, C-reactive protein (CRP) level was determined by scattering turbidimetric method, glycosylated hemoglobin (HbA1c) level was detected by lion-exchange liquid chromatography, glomerular filtration rate (eGFR) was calculated, insulin glargine dosage and the incidence of hypoglycemia were recorded. Results: After treatment, both the two groups showed lower levels of FPG and HbA1c, but only the change of treatment group had statistical significance(P<0.05). After treatment , the treatment group showed the improvements of eGFR and Cr ,but the change had no statistical significance(P>0.05).The change of CRP in control group had no statistical significance(P>0.05), while the treatment group had lower level of CRP and the change had statistical significance(P<0.05).Compared with control group, the treatment group had lower the dosage of insulin glargine and hypoglycemia incidence(P<0.05).Conclusion: The clinical efficacy of sitagliptin combined with insulin glargine in the treatment of late diabetic nephropathy is more effective than single insulin, the possible mechanism is related to decrease of inflammatory reaction level.

diabetic nephropathy; sitagliptin; blood sugar,fasting; C-reactive protein; inflammatory reaction

時(shí)間：2016-11-15

http://www.cnki.net/kcms/detail/52.1164.R.20161115.1757.030.html

R587.2

A

1000-2707(2016)11-1358-04

10.19367/j.cnki.1000-2707.2016.11.029